Какие антагонисты кальция не вызывают отеки

Необходимость замены удачно подобранной комбинации гипотензивных препаратов, позволяющих стабильно удерживать АД пациента с артериальной гипертензией на целевых уровнях, из-за развития побочных эффектов в результате длительного приема всегда представляет практическую сложность для врача. Это связано с тем, что зачастую замена фармацевтического средства одного класса на лекарственное соединение другого приводит к опасной утрате контроля артериального давления.

При этом, если в случае развития аллергической реакции на ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или сартан дальнейший прием любых препаратов этих же классов считается противопоказанным, то в отношении других классов антигипертензивных средств однозначных рекомендаций относительно коррекции схемы терапии не существует. В случае замены препарата никогда нельзя искоючить возможность развития иных побочных эффектов либо рефрактерности к антигипертензивному эффекту. Таким образом, возможности замены антигипертензивных препаратов в пределах одного и того же класса с целью исключения побочных эффектов, как и степень «классовости» таких эффектов, в настоящее время являются недостаточно изученными.

Антагонисты кальция: побочные действия и прогноз переносимости длительной терапии

По частоте развития побочных эффектов и переносимости длительной терапии, среди 5 классов антигипертензивных препаратов первого выбора антагонисты кальция (АК) занимают промежуточное положение – между хуже переносимыми диуретиками и бета-блокаторами и лучше переносимыми ИАПФ и сартанами. Однако это усредненные данные, так как переносимость отдельных антигипертензивных средств внутри каждого класса может значительно варьировать.

Так, в классе антагонистов кальция для недигидропиридиновых АК (верапамил и дилтиазем) характерны такие побочные действия как головная боль, головокружение, периферические отеки (последние в меньшей степени, чем для дигидропиридиновых АК), запор, брадикардия, развитие атриовентрикулярной блокады, усугубление систолической сердечной недостаточности. Самыми частыми побочными эффектами дигидропиридиновых АК длительного действия, получивших наиболее широкое распространение в качестве антигипертензивных средств, тоже являются головная боль, головокружение, периферические отеки, а также тахикардия, ощущение сердцебиения и гиперемия лица.

Наиболее высока частота побочных эффектов у короткодействующих препаратов дигидропиридинового АК нифедипина, вследствие чего в настоящее время их применение для длительного планового лечения не рекомендуется. При этом дигидропиридиновым антагонистом кальция с наименьшей частотой побочных эффектов, согласно данным ряда сравнительных исследований, является лерканидипин, хорошо известный в Украине под коммерческим наименованием «Леркамен» производства немецкой фармацевтической компании «Берлин-Хеми».

Гиперплазия десен как редкий побочный эффект применения антагонистов кальция (клинический случай)

Пациент в возрасте 53-х лет с артериальной гипертензией ІІ стадии III степени (согласно классификации Украинской ассоциации кардиологов от 2008 г. систолическое АД  180 мм.рт.ст. и/или диастолическое АД  110 мм.рт.ст. в покое вне приема антигипертензивных средств), наблюдающийся в Антигипертензивном центре (поликлиника №1) Дарницкого района г. Киева, при очередном визите пожаловался на боли в деснах при чистке зубов и при пережевывании пищи, после чего стоматологом была диагностирована гиперплазия десен.

В течении предшествующих 2-х лет пациент постоянно принимал комбинацию антигипертензивных средств, включавшую индапамид (2,5 мг утром), кандесартан (16 мг х 2 раза в сутки) и амлодипин (10 мг на ночь), что по данным офисного и домашнего измерения позволяло удерживать АД в пределах целевых уровней. У пациента также отмечались ожирение второй степени (индекс массы тела 32,0), брадикардия в покое с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 52-56/минуту, хронический холецистит и хронический панкреатит в стадии ремиссии, а также сухой кашель при приеме ИАПФ в анамнезе.

Поскольку, согласно официальным инструкциям к перечисленным принимаемым препаратам, гиперплазию десен с наибольшей вероятностью можно было связать с приемом амлодипина, последний был заменен на ретардную форму доксазозина в дозе 4 мг/сутки. После этого на протяжении 3-х недель отмечена полная регрессия гиперплазии десен, однако в связи с сильным головокружением и неприемлемыми колебаниями АД с эпизодами гипотензии доксазозин, в свою очередь, был заменен на моксонидин. Несмотря на увеличение дозы моксонидина от 0,2 мг/сутки до максимальной (0,6 мг/сутки), сохранить адекватный контроль АД не удалось. После этого пациенту последовательно пытались назначать фелодипин в дозе 10 мг/сутки и нифедипин длительного действия в дозе 40 мг/сутки, что сопровождалось рецидивами гиперплазии десен. Из-за исходной брадикардии бета-адреноблокаторы и урежающие ЧСС недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) не назначались.

Далее антагонисты кальция были заменены на урапидил в дозе 30 мг х 2 раза в сутки, однако вернуть эффективный контроль АД в течение 8 недель терапии, несмотря на повышение дозы урапидила до 60 мг х 2 раза в сутки, не удалось, хотя гиперплазия десен снова полностью регрессировала.

После детального изучения официальных инструкций ко всем доступным в Украине антагонистам кальция, разрешенным для лечения артериальной гипертензии, было выявлено, что наименьшая частота такого осложнения, как гиперплазия десен, отмечена для лерканидипина. По данным фирмы-производителя оригинального препарата, гиперплазия десен наблюдалась менее чем в 1 случае на 10 000 назначений (для лацидипина, тоже по данным фирмы-производителя оригинального препарата, вероятность частоты развития данного осложнения – более чем 1 случай на 1 000 назначений, для других АК – приблизительно на том же уровне).

На основании этих данных было принято решение назначить пациенту лерканидипин («Леркамен») в минимальной суточной дозе 10 мг в дополнение к продолжающемуся приему индапамида и кандесартана в указанных выше дозах. На протяжении последующих 12 недель терапии у пациента был восстановлен эффективный контроль АД без развития гиперплазии десен. В настоящее время пациент продолжает принимать описанную комбинацию антигипертензивных препаратов с сохранением контроля АД, побочных эффектов не отмечается.

Антагонист кальция Леркамен в описанном клиническом случае: обсуждение и выводы

Гиперплазия десен является достаточно редким побочным эффектом, который может развиваться при применении практически всех антагонистов кальция, причем не сразу, а через достаточно длительное время, как это и наблюдалось в данном клиническом случае. Очевидно также, что данное побочное явление имеет свойства «классовости», или «перекрестности», так как оно возникало при последовательном применении трех разных дигидропиридиновых антагонистов кальция и исчезало при замене АК на антигипертензивные препараты других классов.

Данный случай также достаточно хорошо демонстрирует, насколько ограниченными могут оказаться возможности врача по эффективному контролю АД у пациента с артериальной гипертензией при плохой переносимости либо недостаточной эффективности препаратов разных классов. Поэтому в случае развития побочных реакций на конкретный препарат возможности безопасной и эффективной замены антигипертензивного средства внутри одного и того же класса представляют несомненный практический интерес.

Естественно, нет никаких гарантий, что после достаточно длительного применения Леркамена не возникнет рецидива гиперплазии десен, однако его лучшая по сравнению с другими дигидропиридиновыми антагонистами кальция переносимость, документированная рядом сравнительных клинических исследований, позволяет надеяться на продолжительное применение без существенных побочных эффектов.

Хотя единичный клинический случай и не может служить основанием для научно обоснованных рекомендаций, тем не менее, игнорировать его неразумно. Вывод: в случае развития аналогичной ситуации, одним из вариантов устранения такого редкого побочного эффекта дигидропиридиновых антагонистов кальция, как гиперплазия десен, может быть переход на препарат этого же класса, у которого данный побочный эффект наименее вероятен, т.е. на лерканидипин («Леркамен»).

Чернобривенко А.А.,
врач-кардиолог высшей категории, канд. мед. наук,
зав. Антигипертензивным центром Дарницкого района г. Киева

Блокаторы кальциевых каналов в кардиологии

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), или антагонисты кальция, находят широкое применение в современной медицине. Эти препараты имеют свойство связываться в мембранах клеток с L-потенциалзависимыми («медленными») кальциевыми каналами, по которым ионы кальция поступают во внутриклеточное пространство. Данные каналы расположены в сердечной мышце, проводящей системе сердца, гладкой мускулатуре сосудистой стенки, чем обусловлено преимущественное использование БКК в кардиологии. Кроме того, «медленные» кальциевые каналы имеются в гладких мышцах бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, матки, а также в тромбоцитах [1–3].

Поступая в клетку, ионы кальция активизируют обменные процессы, повышают потребление кислорода, вызывают сокращение мышц, увеличивают возбудимость и проводимость. БКК угнетают эти процессы. Перечислим важнейшие фармакологические эффекты данных препаратов в сфере кардиогемодинамики:

• расслабление гладких мышц сосудов, что ведет к снижению АД, уменьшению пост- и преднагрузки на сердце, улучшению коронарного и церебрального кровотока, микроциркуляции, снижению давления в малом круге кровообращения; с этим связано гипотензивное и антиангинальное действие БКК;
• уменьшение сократимости миокарда, что способствует снижению АД и уменьшению потребности сердца в кислороде; эти эффекты также необходимы для гипотензивного и антиангинального действия;
• мочегонное действие за счет угнетения реабсорбции натрия (участвует в снижении АД);
• расслабление мускулатуры внутренних органов (спазмолитический эффект);
• замедление автоматизма клеток синусового узла, угнетение эктопических очагов в предсердиях, снижение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (антиаритмическое действие);
• торможение агрегации тромбоцитов и улучшение реологических свойств крови, что важно для лечения болезни или синдрома Рейно.

Основные группы блокаторов кальцевых каналов

У различных БКК эти свойства выражены неодинаково. Рассматриваемые средства делятся на 4 основные группы с несколько различающимися гемодинамическими эффектами. Внутри этих групп выделяются препараты I и II поколения. У последних больше продолжительность действия (их принимают не 3–4 раза в сутки, как препараты I поколения, а только 1–2 раза), они действуют на различные органы более специфично и дают меньше побочных эффектов.

Производные дигидропиридина (группа нифедипина)

У этих препаратов, номенклатура которых представлена в таблице 1, преобладает влияние на гладкие мышцы сосудов, они меньше влияют на проводящую систему сердца и на сократимость миокарда; нимодипин (нимотоп) отличается тем, что оказывает преимущественное расширяющее влияние на сосуды головного мозга, и применяется при нарушениях мозгового кровообращения.

Таблица 1. Блокаторы кальциевых каналов — производные дигидропиридина

Выделим фармакологические свойства БКК, определяющие их преимущества в сравнении с другими группами препаратов кардиоваскулярного профиля действия [1, 3, 5, 7, 9]:

• БКК метаболически нейтральны — лишены неблагоприятного влияния на обмен углеводов, липидов, мочевой кислоты, что выгодно отличает эти препараты от β-адреноблокаторов, тиазидовых диуретиков;
• улучшают выделительную функцию почек, а при диабетической нефропатии значительно уменьшают протеинурию (особенно верапамил, дилтиазем);
• не повышают тонус бронхов (в отличие от β-адреноблокаторов), могут особенно рекомендоваться при сочетании артериальной гипертензии с бронхообструктивными заболеваниями;
• не снижают умственную, физическую и сексуальную активность пациентов;
• не вызывают психическую депрессию, как, например, препараты резерпина, клофелин, а напротив, оказывают антидепрессивное действие;
• уменьшают гипертрофию левого желудочка (только препараты II поколения групп дигидропиридина, фенилалкиламина, бензотиазепина);
• хорошо переносятся пожилыми пациентами;
• улучшают качество жизни больных.

Показания к применению БКК

Гипертоническая болезнь и симптоматическая артериальная гипертензия. Нифедипин рекомендуется при гипертонических кризах (1 таблетка под язык, можно разжевать); обычно АД уже через 10 мин снижается на 10–12%, а через полчаса — примерно на 20%.

Стенокардия напряжения, стенокардия Принцметала. Если стенокардия сочетается с брадикардией, атриовентрикулярной блокадой, выраженной артериальной гипертензией, то предпочтительно назначение препаратов группы нифедипина, особенно длительно действующих. Если же стенокардия сопровождается наджелудочковыми нарушениями ритма, тахикардией, то имеет смысл отдать предпочтение БКК из группы верапамила (прежде всего прокоруму) или дилтиазема.

Наджелудочковая (синусовая) тахикардия, экстрасистолия, трепетание и мерцание предсердий (в этих случаях предпочтительны препараты из группы верапамила).

Острые нарушения мозгового кровообращения (особенно показаны производные дигидропиридина; нимотоп является препаратом выбора при субарахноидальных кровоизлияниях). Здесь имеет значение не только сосудорасширяющее действие и улучшение церебральной гемодинамики. БКК хорошо проникают в ткань мозга, и ограничение входа ионов кальция в нервные клетки приводит к тому, что блокируются кальцийзависимые механизмы гибели нейронов (так называемого апоптоза) при острой церебральной ишемии. В этом проявляется нейропротективное действие БКК.

Кроме того, к показаниям относятся хроническая цереброваскулярная недостаточность, дисциркуляторная энцефалопатия, вестибулярные расстройства, укачивание в транспорте, мигрень. При данных заболеваниях применяются циннаризин, флунаризин.

Гипертрофическая кардиомиопатия (в связи со способностью вызывать регресс гипертрофии левого желудочка применяются препараты II поколения, особенно из группы дигидропиридина, а также галлопамил).

Болезнь и синдром Рейно (прежде всего производные дигидропиридина).

Препараты групп верапамила и дилтиазема, в связи с ярко выраженным противоаритмическим эффектом, имеет смысл применять при сочетании пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, хронической мерцательной аритмии с артериальной гипертензией.

Сфера применения БКК не ограничивается кардиологией и ангионеврологией. Есть и другие, более «узкие» и менее известные показания к назначению данных препаратов. К их числу относится профилактика холодового бронхоспазма, а также лечение заикания, поскольку рассматриваемые препараты устраняют спастическое сокращение диафрагмы. Циннаризин (стугерон) обладает антигистаминными свойствами и может применяться при аллергических реакциях немедленного типа — кожном зуде, крапивнице. Нужно отметить, что в последнее время БКК в связи с их нейропротективными и психотропными свойствами используют в комплексном лечении болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, старческого слабоумия, алкоголизма.

Фармакокинетика и связанные с ней особенности назначения отдельных препаратов

БКК можно вводить внутрь, сублингвально и парентерально. Практически все БКК хорошо (более 90%) и быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, но при первом прохождении через печень разрушаются, это так называемая пресистемная элиминация. Биодоступность основной части препаратов — около 35%, поэтому при введении per os доза должна быть в 4–5 раз выше, чем при парентеральном введении. Выше этих значений показатель у нифедипина (около 65%), нитрепина, байпресса (нитрендипина) — около 70%, норваска (амлодипина) — до 90% [3].

Только метаболиты верапамила и дилтиазема фармакологически активны, остальные БКК разрушаются с образованием неактивных продуктов. Эти же два препарата не следует назначать в случаях почечной недостаточности, так как они в большей степени, чем другие БКК, выделяются через почки, и при поражении почек возникает риск кумуляции и передозировки. При заболеваниях печени следует снижать дозы любых БКК.

Рассмотрим режим применения БКК при артериальной гипертензии.

Нифедипин назначается внутрь по 5–10 мг 3–4 раза в сутки (для купирования гипертонического криза — 5–10 мг под язык); препараты нифедипина короткого действия при артериальной гипертензии и хронической ИБС не должны длительно применяться в суточной дозе более 40 мг [8];

Нифедипин ретард (Коринфар ретард) — по 10–20 мг 2 раза в сутки после еды;

Нифедипин GITS (непрерывного действия) — по 60–90 мг 1 раз в сутки;

Исрадипин — по 2,5 мг 2 раза в сутки, если за 4 недели не получен отчетливый эффект — дозу увеличивают до 5 мг 2 раза в день, возможно увеличение разовой дозы до 10 мг. Рекомендуется сублингвальное использование препарата (1 таблетка) для купирования гипертонического криза [4];

Фелодипин — по 2,5–10 мг 1 раз в сутки (внутрь, целиком, не крошить и не жевать таблетки, запивать водой), доза увеличивается постепенно;

Амлодипин — по 2,5–10 мг 1 раз в сутки (дозу повышают постепенно, максимальная доза — 10 мг в сутки);

Лацидипин — по 2–4 мг 1 раз в сутки, желательно утром (начинают с 2 мг, через 3–4 недели при недостаточном эффекте повышают дозу до 4–6 мг), принимать препарат можно неопределенно длительное время;

Низолдипин — начальная доза по 5–10 мг 2 раза в сутки, при необходимости через 3–4 недели дозу можно увеличить до 20 мг 2 раза в сутки; принимают во время еды, утром и вечером, не разжевывая, запивая водой;

Нитрендипин — по 10 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) или по 20 мг 1 раз утром, при недостаточном эффекте дозу увеличивают до 40 мг в сутки в 1–2 приема, после 2–4-месячного курса лечения можно постепенно уменьшить дозу до 10 мг 1 раз в сутки;

Верапамил — по 40–80 мг 3–4 раза в сутки, затем, при недостаточном эффекте, по 80–120 мг 3–4 раза в сутки во время или сразу после еды, запивая водой, курс лечения может продолжаться до 6–8 месяцев; при нарушениях функции печени суточная доза не должна превышать 120 мг; для купирования гипертонического криза можно вводить препарат (5–10 мг) внутривенно медленно под контролем АД, ЧСС, ЭКГ;

Верапамил SR — по 120 мг 2 раза в сутки или по 240 мг 1 раз в сутки;

Галлопамил — по 50 мг 2 раза в сутки (во время или сразу после еды), максимальная суточная доза — 200 мг;

Дилтиазем — по 60–90 мг 3 раза в сутки, принимают перед едой, не разжевывая таблетки, запивая водой; максимальная суточная доза — 360 мг (по 90 мг 4 раза);

Дилтиазем SR — по 120–180 мг 1–2 раза в сутки.

Критерии эффективности и безопасности использования БКК

Клиническими критериями эффективности являются нормализация АД (при возможности желательно проводить суточное мониторирование), урежение приступов стенокардии, увеличение толерантности к физической нагрузке.

На ЭКГ благоприятное значение имеет нормализация зубца Т, особенно в стандартном отведении. При использовании препаратов II поколения в динамике лечения артериальной гипертензии можно обнаружить признаки уменьшения гипертрофии левого желудочка. Критерием безопасности применения БКК служит увеличение интервала PQ не более чем на 25% от исходного значения (большее увеличение интервала PQ указывает на значительное угнетение атриовентрикулярной проводимости). Электрокардиографический контроль особенно важен при назначении БКК из группы верапамила, так как у этих препаратов преимущественно выражено влияние на сердце.

Для группы нифедипина побочное действие обусловлено в основном периферической вазодилатацией, а в группе верапамила преобладают побочные эффекты, вызванные влиянием на сердце. К ним относятся:

• головная боль, головокружение; покраснение лица, чувство жара («приливы»), особенно в начале лечения, резкое снижение АД. «Приливы» обычно вызывает нифедипин;
• отеки ног в области стоп и лодыжек, рук в области локтей;
• брадикардия (особенно в ответ на верапамил);
• рефлекторная тахикардия в ответ на снижение тонуса сосудов (особенно для нифедипина). Препараты группы дигидропиридинов II поколения, обладающие длительным действием (особенно норваск, лаципил) не вызывают тахикардию;
• запоры (чаще дает верапамил); редко — повышение активности трансаминаз в крови, желтуха, урежение мочеиспускания. Кожная сыпь.

Изредка БКК могут вызывать развитие или усиление имеющегося паркинсонизма (особенно опасна в этом отношении группа циннаризина), сердечную недостаточность (особенно при передозировке или нерациональных сочетаниях с другими препаратами).

Взаимодействие БКК с препаратами других групп

Нерациональные и опасные комбинации

Нельзя сочетать БКК с хинидином, новокаинамидом и сердечными гликозидами (прежде всего это касается группы верапамила и дилтиазема), поскольку резко снижается частота сердечных сокращений, возрастает риск атриовентрикулярной блокады.

Не следует комбинировать верапамил или дилтиазем с β-адреноблокаторами (пропранололом, пиндололом, окспренололом и др.), особенно при внутривенном введении, так как возможно резкое угнетение работы сердца. Другие БКК, особенно препараты группы нифедипина, при введении внутрь можно сочетать с β-адреноблокаторами в малых дозах.

Верапамил усиливает токсическое влияние карбамазепина (финлепсина) на ЦНС.

Вследствие ускорения разрушения в печени снижается эффект БКК при одновременном назначении фенобарбитала, рифампицина.

Концентрация свободной фракции различных БКК в крови повышается при сочетании с НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота, бутадион, бруфен и т. д.), сульфаниламидными препаратами (сульфадимезин, норсульфазол, сульфален, бисептол и др.), диазепамом. Это фармакокинетическое взаимодействие может привести к усилению нежелательных эффектов БКК. Во время лечения БКК нельзя употреблять алкоголь.

БКК хорошо сочетаются с диуретиками, апрессином, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Можно комбинировать их с нитратами, особенно верапамил. Вполне совместимы БКК с противодиабетическими препаратами.

Выраженная брадикардия (для группы верапамила) или тахикардия (для группы нифедипина), синдром слабости синусового узла (для всех препаратов).

Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (повышают летальность!) [8], кардиогенный шок. Наиболее опасны препараты нифедипина короткого действия, которые в настоящее время имеют ограниченное применение в связи с накапливающимися данными о неблагоприятном влиянии на состояние пациентов со стенокардией, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью.

Атриовентрикулярная блокада (прежде всего для группы верапамила), синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта.

Хроническая сердечная недостаточность IIБ-III ст. Особенно важно это противопоказание для групп верапамила и дилтиазема, от которых отличаются препараты группы нифедипина. Последние за счет наиболее выраженного сосудорасширяющего действия, значительного снижения постнагрузки разгружают миокард гемодинамически, но короткодействующие препараты нифедипина, согласно вышеупомянутому решению Ученого совета НИИ кардиологии, не должны применяться при сердечной недостаточности.

Острая сердечная недостаточность, выраженные нарушения функции печени и почек.

Паркинсонизм (особенно для группы циннаризина).

Беременность, лактация, детский возраст (у детей при наличии показаний, связанных в основном с нарушениями сердечного ритма, можно использовать верапамил).

Индивидуальная повышенная чувствительность к препаратам.

Фармакоэкономические аспекты применения БКК

В исследовании [6], проведенном в Волгоградском медицинском университете на 229 больных гипертонической болезнью, установлена связь между стоимостью лечения и процентом снижения систолического и диастолического АД для 9 БКК I поколения. Препараты назначали не менее 4 недель с мониторингом АД, отношение «цена/эффективность» определяли путем деления стоимости препарата на процент достигнутого снижения АД. Это исследование интересно тем, что установлены значительные различия между аналогичными препаратами производства различных фирм, имеющими разные торговые названия. Оказалось, что наиболее предпочтительное соотношение стоимости к проценту снижения как систолического, так и диастолического давления у фенигидина (0,59 для систолического давления и 0,52 для диастолического) и кордафлекса (соответственно 1,89 и 1,01), а дилтиазем имеет наиболее высокое значение данного показателя — 22,81 для систолического давления и 9,04 — для диастолического.

Следовательно, назначение фенигидина и кордафлекса позволило с наименьшими затратами обеспечить монотерапию артериальной гипертензии антагонистами кальция I поколения. Но, как указано выше, в связи с неблагоприятными эффектами этих БКК при систематическом использовании в высоких дозах они постепенно вытесняются препаратами II поколения, применение которых наиболее предпочтительно в современной фармакотерапии.

Пока нет подобных расче?