Ангионевротический отек этиология патогенез

Ангиоотек

Ангиоотек – это патологическое состояние, сопровождающееся накоплением жидкости в тканях кожи и подкожной жировой клетчатке из-за увеличения проницаемости стенок сосудов микроциркуляторного русла. Проявляется отеком кожи различной локализации (лицо, шея, конечности), нередко сочетающимся с крапивницей и кожным зудом. Диагностика производится путем физикального осмотра, лабораторных исследований крови, изучения наследственного и аллергологического анамнеза больного. Терапевтическая тактика зависит от причин, вызвавших развитие синдрома, может включать назначение антигистаминных средств, андрогенов, ингибиторов фибринолиза и диуретиков.

Общие сведения

Ангиоотек впервые был описан в 1882 году немецким ученым Генрихом Квинке. Исследователь считал его самостоятельным заболеванием – ангионевротическим отеком. В настоящее время установлено, что примерно половина случаев патологии возникает вследствие аллергических процессов реагинового типа, тогда как остальные являются самостоятельными приобретенными или наследственными состояниями. К понятию «изолированный ангиоотек» относят целый ряд болезней, в основе которых лежат нарушения циркуляции жидкости между кровеносной системой и тканями. Ангиоотеки могут диагностироваться в любом возрасте, у женщин выявляются примерно в 1,5-2 раза чаще, нежели у мужчин. Генетически обусловленные варианты патологического состояния передаются по аутосомно-доминантному типу.

Ангиоотек

Причины ангиоотека

Существует огромное количество внешних и внутренних факторов, способствующих развитию ангионевротического отека. Непосредственной причиной патологии являются изменения в системе комплемента и нарушение некоторых других физиологических процессов (коагуляции крови, фибринолитических и кининовых реакций). В подавляющем большинстве случаев аномалия вызывается дефицитом или недостаточной активностью С1-ингибитора – протеазы крови, замедляющей и останавливающей ряд биохимических реакций в крови и тканях. Данное явление возникает под влиянием следующих факторов:

Генетические особенности. Значительная часть эпизодов врожденного ангиоотека обусловлена мутацией гена SEPRING1, расположенного на 11-й хромосоме. Он кодирует белковую последовательность С1-ингибитора, поэтому при изменении данного гена отмечается дефицит протеазы или потеря ее функции.
Лимфопролиферативные патологии. Некоторые состояния с ускоренным размножением лимфоцитов или их клеток-предшественников (например, лимфомы) могут сопровождаться ангионевротическими отеками. Причина этого кроется в увеличении скорости разрушения С1-ингибитора.
Аутоиммунные реакции. При определенных условиях формируются антитела к C1-эстеразе, связывающие этот фермент и способствующие его разрушению. Процесс может возникать как изолированно, так и при системных аллергических реакциях или иных нарушениях.

Редким вариантом патологии является ангиоотек, развивающийся при оптимальном уровне С1-ингибитора – в основном к нему относят так называемые эстрогензависимые отеки. Предполагают, что они обусловлены генетическими факторами и передаются по сцепленному с Х-хромосомой механизму, течение заболевания усугубляется при приеме препаратов эстрогена. Также существует разновидность болезни, провоцируемая использованием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, входящих в состав многочисленных антигипертензивных средств.

Патогенез

Возникающий по той или иной причине дефицит С1-ингибитора приводит к активации системы комплемента, увеличивает концентрацию калликреина и брадикинина. Последние стимулируют образование вазоактивных пептидных соединений, воздействующих на сосудистые стенки и гладкую мускулатуру. В результате происходит сначала расширение прекапиллярных артериол, затем – выход элементов плазмы клетки из кровеносного русла в межклеточное пространство. Таким образом, формируется локальный ангиоотек, проявляющийся характерной клинической картиной. Кроме того, реакции брадикининового звена могут вызывать спазм гладкомышечных клеток пищеварительной и дыхательной систем, нарушая их моторику.

Классификация

С учетом особенностей клинического течения в клинической аллергологии все случаи ангиоотека делят на две большие группы – изолированные и сочетанные. Первые проявляются только отеком подкожной жировой клетчатки и кожи, вторые могут сопровождаться крапивницей, спазмом дыхательных путей и другими симптомами. Разделение является достаточно условным, слабо отражает причины заболевания. По этиологическому признаку выделяют наследственные и приобретенные формы ангионевротического отека. Врожденные разновидности составляют примерно 2-5% от общего количества случаев болезни, включают следующие типы:

Тип 1. Обусловлен почти полным отсутствием С1-ингибитора, возникающем при мутации гена SEPRING1. Характеризуется довольно тяжелым течением – генерализованностью и выраженностью отеков, их появлением не только на коже, но и на слизистых дыхательных путей или пищеварительного тракта. Регистрируется в 85% случаев наследственного ангиоотека.
Тип 2. Развивается при относительном недостатке ингибитора вследствие его медленного образования или пониженной активности из-за неправильной структуры фермента. Клиника менее тяжелая, отеки поражают преимущественно ткани конечностей, иногда лица. Такой вариант заболевания диагностируется у 12-14% больных с наследственными формами ангионевротического отека.
Тип 3. Встречается крайне редко, обычно – на фоне отсутствия дефицита С1-эстеразы. Как правило, представлен эстрогензависимыми отеками – обострениями патологии при беременности, приеме комбинированных оральных контрацептивов, заместительной терапии в период климакса.

Все варианты наследственного ангиоотека являются изолированными, не сопровождаются крапивницей или иными нарушениями. Приобретенные разновидности имеют другую классификацию, включающую в себя всего два основных типа заболевания:

Тип 1. Выявляется на фоне лимфопролиферативных состояний – лимфом, при некоторых инфекционных поражениях. Причиной становится увеличение потребления С1-ингибитора и его последующий недостаток.
Тип 2. Возникает из-за синтеза аутоантител к ингибитору, что резко снижает его концентрацию в крови. Такое явление имеет место при некоторых аутоиммунных и аллергических состояниях, иммунодефицитах и других патологиях.

Симптомы ангиоотека

Основным симптомом патологии является появление безболезненного отека кожи различного размера. Больные отмечают ощущение распирания и напряжения, иные субъективные жалобы отсутствуют. В отличие от воспалительных отеков пораженная область характеризуется более бледным, нежели окружающие участки кожи, цветом и отсутствием локального повышения температуры тканей. Чаще всего отечные проявления обнаруживаются на верхних и нижних конечностях, лице (губы, щеки, веки, ушные раковины), шее, в зоне половых органов. Кожный зуд нехарактерен, но может определяться при сочетании ангиоотека с крапивницей.

У некоторых больных отек выявляется в области слизистых оболочек, иногда патологический процесс затрагивает и подслизистую пластинку. Наиболее часто поражаются органы полости рта (язык, мягкое небо), дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт. При развитии ангиоотека органов респираторной системы возникает ощущение нехватки воздуха, осиплость или полная потеря голоса, лающий кашель. Вовлечение ЖКТ проявляется выраженным абдоминальным синдромом – болями, тошнотой, рвотой. Отмечается напряжение мышц брюшной стенки, создающее ложную картину перитонита или острой кишечной непроходимости.

Крайне редкими симптомами заболевания являются признаки плеврального выпота (кашель, боль в груди, затрудненное дыхание). В число других редких вариантов патологии входит локальный отек головного мозга (регистрируется угнетение сознания, гемипарезы), ангиоотек мочевого пузыря (сопровождается острой задержкой мочи), поражение мышц и суставов. Изолированные формы заболевания развиваются медленно на протяжении 12-48 часов. После этого при отсутствии осложнений происходит медленное разрешение отечности в течение 5-8 дней. Некоторые сочетанные варианты ангионевротического отека (особенно аллергического генеза) могут прогрессировать намного быстрее – в течение нескольких минут или часов.

Осложнения

Вероятность осложнений при ангиоотеке зависит от локализации патологического процесса. Наиболее часто (примерно в половине от всех осложненных случаев) у больных возникают затруднения дыхания, обусловленные сужением просвета гортани или бронхов. При отсутствии медицинской помощи нарушение может стать причиной летального исхода. Относительно опасны абдоминальные формы патологии, которые могут вызывать расстройства перистальтики с развитием непроходимости и перитонита. Нередко отеки органов ЖКТ становятся причиной ненужного хирургического вмешательства из-за ошибочной диагностики. Поражение головного мозга способно привести к коме и ряду неврологических последствий (нарушения координации, речи, восприятия). Острая задержка мочи при отечных явлениях в мочевом пузыре является причиной рефлюкса жидкости, гидронефроза и почечной недостаточности.

Диагностика

В большинстве случаев диагноз ангионевротический отек выставляет врач-иммунолог. Реже с этой патологией сталкиваются специалисты иных направлений – дерматологи, педиатры, гастроэнтерологи, терапевты. Определение заболевания часто затруднено из-за его разнообразной этиологии и очень широкого спектра клинических проявлений. Основное внимание уделяют анамнестической информации и результатам специфических лабораторных исследований. Диагностика ангиоотека включает в себя следующие методики:

Опрос и осмотр. При наружном осмотре уточняют распространенность и локализацию отечного участка, подтверждают отсутствие болезненности. Методом расспроса выясняют, что предшествовало развитию патологических проявлений (стресс, употребление каких-либо продуктов, прием лекарств), имели ли место подобные реакции у родственников.
Лабораторные анализы. Специфическим методом диагностики ангиоотека является определение уровня С1-ингибитора плазмы крови – его отсутствие или снижение количества свидетельствует в пользу наличия заболевания. Возможно определение титра антител к С1-ингибитору – эта методика позволяет выяснить, имеет ли болезнь приобретенный аутоиммунный характер.
Дополнительные исследования. При поражении дыхательной системы производят бронхоскопию, рентгенографию органов грудной клетки. Обычно выявляется отек тканей гортани, бронхоспазм, изредка обнаруживается плевральный выпот. УЗИ органов брюшной полости позволяет дифференцировать абдоминальные формы ангиоотека от перитонита и других патологий органов ЖКТ.

Помимо вышеперечисленных методов при диагностике данного состояния учитывают огромное количество разнообразных факторов. Например, возраст больного: наследственные разновидности чаще обнаруживаются у лиц младше 20 лет, приобретенные формы – у людей старше 40 лет с отягощенным анамнезом. Принимают во внимание наличие или отсутствие сопутствующих симптомов – крапивницы, дыхательных расстройств. Дифференциальную диагностику проводят с отеками иного генеза – в результате почечной патологии, укуса ядовитых насекомых, локальных аллергических и воспалительных реакций.

Лечение ангиоотека

Терапевтические мероприятия при ангионевротическом отеке разделяют на две группы – методы для купирования острого приступа и техники для профилактики его последующего развития. В обоих случаях используют сходные лекарственные вещества – в зависимости от целей их назначения меняется только схема приема и дозировка. Наиболее часто для лечения ангиоотека в современной иммунологии применяют следующие препараты:

Андрогены. Некоторые аналоги мужских половых гормонов (даназол, метилтестостерон) способны усиливать синтез С1-эстеразы в клетках печени. Они уменьшают выраженность симптомов патологии и снижают вероятность приступа заболевания в будущем.
Ингибиторы фибринолиза. Лекарственные средства, препятствующие фибринолитическим процессам, также замедляют реакции калликреинового пути. Благодаря этому снижается скорость диффузии плазмы в ткани, уменьшается вероятность возникновения ангиоотека. Применение препаратов данной группы (е-аминокапроновая или транексамовая кислоты) проводят под контролем состояния свертывающей системы крови.
Свежезамороженная плазма. Переливание донорской плазмы, содержащей в себе С1-ингибитор, является эффективным методом купирования острых отеков, особенно наследственного характера.

При наличии аутоантител против компонентов комплемента показано их удаление из кровотока с помощью плазмафереза. Это временная мера, способная значительно ослабить выраженность отечных проявлений. При угрозе жизни больного (например, из-за обтурации дыхательных путей) рекомендуется введение адреналина, а при его неэффективности – конико- или трахеотомия. Если причиной ангиоотека послужило наличие другого заболевания (аллергического, аутоиммунного или иного характера) – разрабатывается схема его лечения согласно показаниям. Существуют также перспективные препараты ингибитора, использующиеся в некоторых странах для терапии данного состояния.

Читайте также: Отек в малом тазу

Прогноз и профилактика

Прогноз ангиоотека считается неопределенным до выяснения его этиологии у конкретного больного. При наследственном характере патологии всегда существует риск развития летального отека гортани, поэтому пациентам желательно иметь при себе карточку с указанием диагноза. При правильном профилактическом лечении приступы возникают редко, не представляют угрозы для жизни больного. Прогноз приобретенных форм зависит от характера основного заболевания. Профилактические мероприятия включают в себя своевременное лечение аллергических и аутоиммунных состояний.

Источник

Наследственный ангионевротический отек

Наследственный ангионевротический отек – генетическое заболевание, при котором наблюдается дефицит ингибитора С1-компонента комплемента. Симптомами являются рецидивирующие отеки кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, которые могут сопровождаться удушьем (при отеке гортани), рвотой и болями в животе (при поражении брюшной полости). Диагностика производится на основании осмотра, изучения наследственного анамнеза, определения С1-ингибитора, компонентов С4 и С2 в плазме крови, молекулярно-генетических исследований. Лечение осуществляется путем компенсирования абсолютного или функционального дефицита С1-ингибитора, применения блокаторов брадикинина и калликреина, использования свежезамороженной донорской плазмы.

Общие сведения

Наследственный ангионевротический отек (НАО) – вариант первичного иммунодефицита, обусловленный нарушением ингибирования системы комплемента, точнее, его основной фракции С1. Впервые это состояние было описано в 1888 году У. Осиером, который выявил рецидивирующие отеки у молодой женщины, а также установил, что подобное заболевание имелось как минимум у пяти поколений ее семьи. Примечательно, что собственно ангионевротический отек был открыт И. Квинке всего за 6 лет до обнаружения наследственной формы этой патологии – в 1882-м году. Наследственный ангионевротический отек имеет аутосомно-доминантный характер передачи и с одинаковой частотой поражает как мужчин, так и женщин. По некоторым данным, у женщин заболевание протекает тяжелее и возникает раньше, однако достоверных исследований по этому поводу не производилось. Встречаемость наследственного ангионевротического отека, по всей видимости, значительно варьирует у разных этнических групп, что дает весьма неоднородные цифры этого показателя – от 1:10 000 до 1:200 000.

Наследственный ангионевротический отек

Причины наследственного ангионевротического отека

Непосредственной причиной развития наследственного ангионевротического отека является первичный иммунодефицит, заключающийся в дефиците или функциональной неполноценности ингибитора эстеразы одного из компонентов комплемента – С1. В результате этого также нарушается ингибирование активации других компонентов этой системы – С4 и С2, что приводит к еще большему расстройству работы данного иммунного механизма. Врачам-генетикам удалось установить ген, отвечающий за 98% форм наследственного ангионевротического отека – им является C1NH, расположенный на 11-й хромосоме и кодирующий вышеуказанный ингибитор эстеразы С1. Различные мутации способны приводить к неодинаковым по своему течению формам заболевания, которые обладают достаточно сходными клиническими проявлениями, но различаются при проведении ряда диагностических тестов.

При одних типах мутации гена C1NH происходит полное прекращение синтеза белка-ингибитора С1, в результате чего он отсутствует в плазме крови, а остановка системы комплемента производится малоэффективными побочными путями. В других случаях наследственный ангионевротический отек возникает на фоне нормального содержания ингибитора в крови, при этом генетический дефект C1NH приводит к нарушению структуры активного центра данного фермента. В результате ингибитор С1 становится функционально неполноценным, что и служит причиной развития патологии. Существуют также редкие формы наследственного ангионевротического отека, при которых не наблюдается как изменений количества или активности ингибитора эстеразы С1, так и мутаций в гене C1NH – этиология и патогенез таких заболеваний на сегодняшний день неизвестны.

Остановка ингибирования активности компонентов комплемента (С1, С2, С4) приводит к запуску иммунной реакции, сходной по своему течению с аллергической, особенно крапивницей. Компоненты комплемента способны расширять кровеносные сосуды глубоких слоев дермы, повышать проницаемость их стенок, что провоцирует диффундирование компонентов плазмы крови в межклеточное пространство тканей кожи и слизистых оболочек и приводит к их отеку. Кроме того, немаловажную роль в патогенезе наследственного ангионевротического отека играют вазоактивные полипептиды – брадикинин и калликреин, которые еще больше увеличивают степень отека, а также способны вызывать спазм гладкомышечной мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта. Эти процессы обуславливают все разнообразие симптомов наследственного ангионевротического отека: отечность кожи (в области конечностей, лица, шеи) и слизистых оболочек (ротовой полости, гортани, глотки), боли в животе и диспепсические расстройства, провоцируемые сочетанием отеков и спазмов.

Классификация наследственного ангионевротического отека

Всего на сегодняшний день выявлено три основных типа наследственного ангионевротического отека. Их различия в плане клинического течения патологии очень незначительны, для определения формы заболевания используют специальные диагностические методики. Врачу-иммунологу крайне важно выяснить тип наследственного ангионевротического отека, так как от этого во многом зависит тактика лечения данной патологии:

Наследственный ангионевротический отек 1-го типа (НАО-1) – является наиболее распространенной формой заболевания, регистрируется у 80-85% больных с такой патологией. Причиной НАО этого типа является отсутствие гена C1NH или нонсенс-мутация в нем, в результате чего ингибитор С1 не образуется в организме.
Наследственный ангионевротический отек 2-го типа (НАО-2) – более редкая форма патологии, выявляется лишь у 15% больных. Обусловлен также генетическим дефектом в C1NH, однако при этом экспрессия белка-ингибитора С1 не останавливается, а сам фермент имеет измененную структуру своего активного центра. Это приводит к его неполноценности, и он становится неспособен правильно выполнять свои функции.
Наследственный ангионевротический отек 3-го типа – относительно недавно обнаруженная форма заболевания с практически неизученными этиологией и патогенезом. Достоверно удалось выяснить, что при этом типе отека отсутствуют мутации гена C1NH, сохраняется нормальное количество ингибитора эстеразы компонента комплемента С1 и его функциональная активность. Больше никаких данных по поводу данной формы (или их совокупности) наследственного ангионевротического отека не имеется.

Симптомы наследственного ангионевротического отека

Как правило, при рождении и в детском возрасте (за исключением редких случаев) наследственный ангионевротический отек ничем себя не проявляет. Довольно часто первые признаки заболевания возникают в подростковом периоде, так как их провоцируют стрессы и гормональные перестройки, происходящие в организме в это время. Однако нередко наследственный ангионевротический отек появляется позже – в возрасте 20-30 лет или даже у пожилых лиц. Чаще всего развитию первого приступа предшествует какое-либо провоцирующее явление: мощный эмоциональный стресс, серьезное заболевание, хирургическое вмешательство, прием некоторых лекарственных средств. В дальнейшем «порог чувствительности» по отношению к провоцирующим факторам снижается, приступы возникают все чаще – наследственный ангионевротический отек приобретает рецидивирующий характер.

Основным проявлением заболевания у большинства больных является отек кожи и подкожной клетчатки на кистях, стопах, иногда лице и шее. В более тяжелых случаях отечные явления возникают на слизистых оболочках полости рта, гортани и глотки – при этом может развиваться удушье (асфиксия), являющееся наиболее частой причиной смерти от наследственного ангионевротического отека. В других случаях на первый план выступают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боли и рези в животе, иногда подобная клиническая картина приобретает черты «острого живота». В отдельных случаях наследственный ангионевротический отек характеризуется сочетанием отека кожи, слизистых оболочек и поражения желудочно-кишечного тракта.

Диагностика наследственного ангионевротического отека

Для выявления наследственного ангионевротического отека используют данные физикального осмотра больного, изучения его наследственного анамнеза, определения в крови количества ингибитора С1, а также компонентов комплемента С1, С2, С4, и молекулярно-генетических исследований. Осмотр в фазу обострения заболевания выявляет отек кожи или слизистых оболочек, пациенты могут жаловаться на боли в животе, рвоту, диарею. В крови при наличии наследственного ангионевротического отека 1-го типа ингибитор эстеразы С1 полностью отсутствует, значительно снижены концентрации индикаторных компонентов комплемента. При 2-м типе заболевания в плазме крове может определяться незначительное количество ингибитора С1, в редких случаях его уровень соответствует норме, но соединение имеет пониженную функциональную активность. При всех трех вариантах наследственного ангионевротического отека уровень С1, С2 и С4 не превышает 30-40% от нормы, поэтому этот показатель является ключевым в диагностике данного состояния.

Изучение наследственного анамнеза пациента зачастую обнаруживает наличие подобного заболевания как минимум у нескольких поколений его предков и у других родственников. Однако отсутствие признаков семейного характера патологии не является однозначным критерием, позволяющим исключить наследственный ангионевротический отек – примерно у четверти больных это состояние обусловлено спонтанными мутациями и выявляется впервые в семье. Молекулярно-генетическая диагностика осуществляется путем автоматического секвенирования гена C1NH с целью выявления мутаций. Дифференциальную диагностику следует производить с ангионевротическим отеком аллергического генеза и приобретенными формами дефицита ингибитора С1.

Лечение наследственного ангионевротического отека

Терапию наследственного ангионевротического отека разделяют на два типа – лечение для купирования острого приступа заболевания и профилактический прием препаратов для предупреждения их развития. В случае острого отека Квинке, обусловленного НАО, традиционные противоанафилактические меры (адреналин, стероиды) неэффективны, необходимо использовать нативный или рекомбинантный ингибитор С1, антагонисты брадикинина и калликреина, при их отсутствии показано переливание свежезамороженной плазмы. Начинать такое лечение нужно как можно раньше, в идеале – при самых первых приступах наследственного ангионевротического отека.

Долгосрочная профилактика заболевания производится в тех случаях, когда приступы возникают слишком часто (чаще раза в месяц), если в анамнезе имелись случаи отека гортани или удушья, либо госпитализация в реанимационное отделение. Профилактика включает в себя использование андрогенов, экзогенных (рекомбинантных или нативных) форм ингибитора эстеразы С1, антифибринолитических препаратов. При доброкачественном течении наследственного ангионевротического отека – редких приступах и их относительно быстром исчезновении – такое лечение может не назначаться. Однако накануне хирургических или стоматологических вмешательств, физических и умственных нагрузок рекомендуется краткосрочно принимать вышеуказанные средства для уменьшения риска развития приступа.

Прогноз и профилактика наследственного ангионевротического отека

В большинстве случаев прогноз наследственного ангионевротического отека относительно благоприятный в плане выживаемости – при разумном лечении и профилактике приступы возникают крайне редко и не угрожают жизни больного. При этом всегда сохраняется риск отека гортани, что может привести к асфиксии и летальному исходу. Таким больным следует не только избегать значительных физических и эмоциональных нагрузок, но и желательно иметь при себе карточку или медальон с указанием диагноза. Огромное количество смертей от наследственного ангионевротического отека было обусловлено неверными действиями медиков, не знающих диагноза и поэтому использующих традиционные при аллергическом отеке Квинке препараты, которые неэффективны при НАО.

Источник