Отек печени у детей

Корреспонденция:
проф. д-р A. Vos, Pediatric Surgical Centre Amsterdam,
location Academic Hospital Vrije Universiteit, P.O. Box 7057,
1007MB Amsterdam, Netherlands.

Введение

   Среди всех
первичных опухолей печени у детей
70% являются злокачественными.
Наиболее часто встречаются
гепатобластома и
гепатоцеллюлярная карцинома.
Доброкачественные опухоли редки;
большинство из них сформировано
гемангиомами или
гемангиоэндотелиомами. Зачастую
опухоль печени у маленького
ребенка обнаруживается поздно, и
при использовании
картинообразующего исследования,
как правило, выясняется, что полное
оперативное удаление ее
невозможно, потому что, например,
поражены обе доли печени, опухоль
слишком велика или мультифокальна
или потому, что она вышла за пределы
печени.
    В связи с открытием
чувствительности большинства
злокачественных опухолей печени у
детей к некоторым цитостатикам
лечение их в последнее время сильно
изменилось. Одновременно
значительно возросли шансы на
выживание. Все чаще применяется
химиотерапевтическое лечение
перед операцией.

 Предоперативная
система распределения по стадиям
по «Societe d’Oncologie Pediatrique liver tumour
study»
   (SIOPEL I); I- три граничащих друг с
другом сектора свободны; II- два
граничащих друг с другом сектора
свободны; III- свободны один сектор
или два, не граничащих друг с
другом; IV- свободных секторов нет.

   Первые
результаты законченного недавно
«изучения опухолей печени
Общества Педиатрической
Онкологии» («Societe d’Oncologie Pediatrique
liver tumour study» — SIOPEL 1) подтверждают
преимущества выбора этого метода. В
связи с этим становится важной
разработка новой системы градации
для разделения опухолей по группам
уже до операции и возможного
сравнения эффективности различных
цитостатиков.
   Экспериментальное исследование
показало недавно генетические
аспекты, главным образом, для
гепатобластомы.

Эпидемиология

   Первичные
эпителиальные опухоли печени у
детей стоят на 3-м месте среди
наиболее часто встречающихся
новообразований брюшной полости
(после нейробластомы и
нефробластомы). Первичные опухоли
печени составляют примерно 1 % от
общего числа злокачественной
патологии у детей. Гепатобластома
встречается в 1,5 — 6,5 раза чаще
гепатоцеллюлярной карциномы, но в
областях, эндемичных по гепатиту В,
часто наблюдается обратное.

Симптомы

     Увеличение
размера всего живота или наличие
массы, прощупываемой в животе, чаще
всего являются первыми
проявлениями. У мальчиков опухоли
встречаются в 2 раза чаще, чем у
девочек. Сопровождающими
симптомами зачастую являются
анемия и уменьшение аппетита.
Значительное снижение массы тела
встречается нечасто.
Гепатобластома наблюдается
практически исключительно у очень
маленьких детей, а
гепатоцеллюлярная карцинома чаще
наблюдается у детей более старшего
возраста. Иногда первые симптомы
вызываются интраабдоминальным
кровотечением при разрыве опухоли,
что при карциноме встречается чаще,
чем при бластоме.
    Лабораторное обследование
Обычно имеется анемия. При
гепатобластоме часто наблюдается
тромбоцитоз. Также описана
гиперхолестеролемия. У
подавляющего большинства
пациентов (70%) с гепатобластомой
сильно повышено содержание
альфа-фетопротеина в крови. Поэтому
эта величина может быть
использована для определения
эффективности лечения.

Картинообразующее
обследование

В связи с тем, что
полное хирургическое удаление
опухоли все еще является
единственной возможностью в
достижении полного излечения,
важным является получение точного
изображения опухоли и окружающих
тканей. Наиболее часто применяются
эхографическое обследование (с
применением или без Doppler),
ядерно-магнитно-резонансная
томография (ЯМР),
компьютерно-томографическое
сканирование (КТС) и ангиография.
   В большинстве случаев диагноз
ставится с помощью эхографии, но
для получения точного изображения
границ опухоли и, что еще важнее,
количества и анатомической
локализации оставшейся нормальной
печеночной ткани необходимы ЯМР
и/или КТС. В некоторых центрах
всегда выполняется ангиография,
несмотря на то что это более
инвазивное исследование. Другие
применяют это исследование лишь в
более осложненных случаях (J.B.Otte,
письменное сообщение, 1995). При
применении таких методов лечения,
как химиоэмболизация или
интраартериальная перфузия,
выполнение ангиографии,
безусловно, абсолютно необходимо.

Определение
стадий

   Наиболее
используемая система определения
стадий при солитарных опухолях у
детей базируется на операционных
находках. Известная американская
система разделяет опухоли на 4
стадии:
— I стадия: полная резекция;
— II стадия: микроскопически
неполная резекция;
-III стадия:
макроскопически неполная резекция;
— IV стадия: отдаленные метастазы.

   Также часто
применяется система опухоль — узел
метастаз (TNM). В 1990 г.
исследовательской группой SIOPEL 1
была разработана система,
благодаря которой опухоли могут
быть разделены на стадии до
химиотерапевтического или
хирургического лечения (см.
рисунок). В этой системе, которая
использует исключительно
картинообразующее обследование,
печень подразделяется на 4 сектора.
Левая доля печени состоит из
латерального (сегменты II и III) и
медиального сектора (сегмент IV), а
правая доля из переднего (сегменты V
и VIII) и заднего сектора (сегменты VI и
VII). Для определения не затронутых
опухолью секторов может
применяться разделение в одну из
четырех групп. Внепеченочное
распространение опухоли
обозначается одной из четырех букв.
Опыт с этой системой разделения,
примененной у 115 пациентов с
гепатобластомой, которым была
проведена резекция части печени с
имеющейся опухолью, показывает, что
систему можно эффективно
использовать.

Лечение

   Операция.
Злокачественная опухоль печени у
ребенка может быть излечена лишь
путем ее тотального хирургического
удаления. Недавние технические
усовершенствования в хирургии
печени увеличили возможности
достижения этой цели. Обычно у
ребенка доступ через брюшную
полость бывает достаточным для
выполнения даже развернутых
операций на печени. Дети также
переносят временное прерывание
кровообращения печени без
выявляемого ущерба в течение более
1 ч при нормотермальных
обстоятельствах (F. Gauthier, письменное
сообщение, 1994).
   Лучшее знание сегментальной
анатомии печени, разработка
ультразвуковой диссекции,
аргонового лазера (Valleylab Inc, Boulder, USA)
и периоперативное применение
эхоскопии привели к значительному
прогрессу. Кроме этого, большое
влияние оказали положительные
результаты пересадки печени,
главным образом у детей. Стало
возможным лечить некоторых
пациентов с неоперабельными
опухолями с помощью
трансплантации. В свою очередь
трансплантационная хирургия
внесла значительный вклад в
техническое понимание, необходимое
для выполнения часто осложненных
экстраанатомических резекций или
даже ех vivo-резекций печени
(частичная аутотрансплантация
после удаления опухоли) с
применением изобретательных
методов для восстановления
кровоснабжения здоровой части
печени.
   Химиотерапия.
Цитостатики, в особенности
цисплатин (цисплатил), нарушающий
функцию ДНК и доксорубицин
(растоцин), подавляющий синтез
нуклеиновых кислот, вызывают
некроз и сморщивание опухоли. Также
описаны хорошие результаты
применения комбинации ифосфамида
(ifosfamide), цисплатина и доксорубицина.
Возможна замена комбинации
винкристина (онковин),
циклофосфамида (эндоксан) и
доксорубицина на винкристин,
циклофосфамид и флюороурацил
(эфудикс). Применение карбоплатина
(carboplatine) и этопозида комбинированно
с трансплантацией описано при
недостаточном результате обычного
лечения. Возникновение
невосприимчивости определенных
химиопрепаратов редко наблюдается
у пациентов с гепатобластомой,
однако недавно такие факты все же
были описаны в качестве проблем,
возникших при лечении у некоторых
больных, которые очень долго
получали цитостатики.
    Радиотерапия. До
настоящего момента радиотерапия не
применяется в большом масштабе при
злокачественных опухолях у детей.
Лишь одна публикация сообщает об
успехе этого лечения.

Стратегии
лечения

   Резекция с
последующей химио- и радиотерапией.
В 1972 г. американская группа по
изучению рака у детей (Childrens Cancer Study
Group — CCSG) начала первое изучение
опухолей печени у детей (CCG 831 ).
    Пациенты, у которых опухоль
могла быть полностью удалена, не
получали дополнительного лечения.
Если опухоль локализовалась в доле
печени, применялось лечение
дактиномицином (dactinomycine),
винкристином и циклофосфамидом,
плюс — радиотерапия. Дети с
распространенной мультифокальной
патологией получали только
цитостатическое лечение.
   Из 40 пациентов лишь 7
продолжительное время оставались
живы и всем им было проведено или
радикальное иссечение опухоли, или,
при микроскопически определяемом
остатке, последующее лечение
радиотерапией. В исследовании CCG 881
были добавлены доксорубицин и 5-xFU.
Это привело примерно к 44% излечению.
Исследование позволило сделать 2
важных вывода: опухоли, которые
изначально невозможно было
подвергнуть резекции, стали
операбельными благодаря
применению химиотерапии, и
комбинация доксорубицина и
цисплатина дала хороший результат,
в особенности у детей с
гепатобластомой.
   Нынешняя точка зрения CCSG
состоит в том, что первичное
лечение должно состоять из
оперативного удаления опухоли. При
неоперабельных опухолях
назначается химиотерапия. После
этого опухоль все-таки может стать
операбельной или назначается
радиотерапия. Ясно, что дети с
гепатобластомой имеют лучший
прогноз, чем дети с
гепатоцеллюлярной карциномой.
    Первичная диагностическая
операция и резекция в
«простых» случаях. В
другом варианте — сначала
химиотерапия, а затем операция
«второго взгляда». Немецкое
Общество Педиатрической Онкологии
и Гематологии (German Society for Pediatric Oncologie
and Hematologie) с января 1988 г. применяет
следующую схему: первичная
лапаротомия у всех детей с опухолью
печени. Резекция опухоли
выполняется лишь тогда, когда
обычная лобэктомия может быть
проведена достаточно широко вокруг
опухоли. Опухоли, которые
распространяются на обе доли
печени, лишь
биоптируются. Затем, если
подтвержден злокачественный
характер, следует химиотерапия.
Вторая операция проводится после 2
или 3 курсов химиотерапии, уже с
целью удалить всю опухолевую ткань,
даже если это предполагает
развернутую резекцию. Химиотерапия
состоит из применения комбинации
ифосфамида, цисплатина и
доксорубицина. Если лечение
опухоли было недостаточно
эффективным, то цисплатин и
доксорубицин применяются в высоких
дозах путем постоянного вливания,
аналогично тому, как это
проводилось в исследовании CCG 832.
Средствами второй фазы являются
карбоплатин, этопозид, метотрексат
(трексан) и эпирубицин (epirubicine).
    С 1988 по 1993 г. в исследование были
включены 94 ребенка, из которых 64
имели гепатобластому. У 30%
пациентов опухоль могла быть
полностью удалена при первом
вмешательстве. У 6% из них остался
микроскопически определяемый
остаток. В 56% случаев не была
выполнена первичная резекция, а в 8%
случаев имелись метастазы. Из 36
пациентов, которые подверглись
второй операции, у 30 была выполнена
резекция. Ни один из пациентов, у
которых не было полного удаления
опухоли, не выздоровел после
химиотерапии.
   Шансы на излечение у пациентов с
гепатобластомой равнялись 100% для 1
стадии, 75% для II стадии, 67% для III
стадии и 0% для IV стадии. Имелись
осложнения, но не было случаев
смертности из-за операции.
   Следующее исследование имеет
новый протокол, в котором первичная
лапаротомия не обязательна для
детей от 6 мес до 3 лет с опухолью,
которая растет в обеих долях печени
и вызывает сильно повышенное
содержание альфа-фетопротеина.
   Предоперативная
химиотерапия во всех случаях.
Различные публикации о
предоперативной химиотерапии при
лечении гепатобластомы появились
уже много лет назад.
    Исследование SIOPEL 1 было
организовано по этому принципу.
После проведения биопсии опухоли
пациенты получали лечение
цисплатином (80 мг/м2 в сутки) и
доксорубицином (60 мг/м2 (PLADO) в течение 2 сут)
путем внутривенного вливания.
Затем пациенты оценивались на
возможность проведения резекции
после 4 или 5 курсов химиотерапии.
   Исследование осуществлялось в
период с 1990 по 1994 г. Участвовал 91
центр из 30 различных стран.
   Были включены 193 пациента, из
которых 153 имели гепатобластому и 40
— гепатоцеллюлярную карциному.
Первые результаты указывают на то,
что для пациентов с
гепатобластомой выживаемость
составляет 76%. В этой группе рецидив
встречается нечасто. Для
гепатоцеллюлярной карциномы
выживаемость составляет 40%.
Пациенты с гепатоцеллюлярной
карциномой имеют гораздо худший
прогноз из-за более высокой
смертности и гораздо большего
риска рецидива.
   Роль цитостатического лечения
при этой опухоли ясна гораздо
меньше. Для неоперабельных
пациентов, которые хорошо
реагируют на применение PLADO,
необходимо принимать в расчет
трансплантацию.
   Альтернативные методы
лечения. К. Yokomori и соавт.
недавно сообщили о полном
излечении нерезецируемой
гепатобластомы после вливания
через а. hepatica 5 FU, винкристина,
доксорубицина и цисплатина. Также
наблюдался успех химиоэмболизации
после неудачного
предшествовавшего лечения.

Гепатобластома

   Исходно это
эмбриональная опухоль, которая
может встречаться также
антенатально не только у человека,
но и у других млекопитающихся. Роль
окружающей среды как фактора риска
возникновения этой опухоли
неизвестна. Не имеется связи с
инфекцией гепатита В.
    По сравнению с нормальной
популяцией гепатобластома чаще
встречается у лиц с семейным
полипозом толстого кишечника и
синдромом Beckwith Wiedemann, что указывает
на возможные изменения в 5 и 11
хромосомах. В одной из статей также сообщается факт
о том, что 6 из 7 пациентов имели силь
ную реакцию на цитокератин (cytokeratine).
   Обычно различают 4
гистологических типа.
Дифференциацию проводят на основе
важнейшего эпителиального
компонента: фетальный,
эмбриональный, мелкоклеточный
недифференцированный и
макротрабекулярный
анапластический. Хотя большое
прогностическое значение имеют
другие факторы, прогноз при лучшем
дифференцированном (фетальном)
типе более благоприятен, тогда как
анапластический тип менее
благоприятен и иногда дает более
слабый ответ на химиотерапию. В 10-20%
случаев метастазы имеются уже при
постановке диагноза, но даже при их
наличии эффективное лечение может
привести к излечению значительный
процент пациентов.

Гепатоцеллюлярная
карцинома

   Гепатоцеллюлярная
карцинома в большинстве случаев
связана с вирусной инфекцией
гепатита В. Метастазы с момента
наблюдения имеются уЗО — 50%
пациентов. Билобарное поражение
наблюдается в 5070% случаев. В связи с
тем что полное хирургическое
удаление опухоли является
единственной возможностью
излечения, прогноз значительно
хуже, чем при гепатобластоме.
Единственное исключение
составляет фиброламеллярный тип,
который исключительно подходит для
оперативного лечения, хотя при этом
типе опухоли химиотерапия не имеет
абсолютно никакого успеха.
Выживаемость при
гепатоцеллюлярной карциноме в
некоторых группах не выше 10 20%.
Первые результаты исследования SIOPEL
1, похоже, также указывают и на то,
что шанс на выживание приближается
к 40%.

Вывод

    В последние
годы результаты комбинированного
химиотерапевтического и
оперативного лечения первичных
злокачественных опухолей печени у
детей демонстрируют значительное
улучшение. При гепатобластоме,
наиболее часто встречающейся
опухоли, процент излечения ныне
приближается к 80%, однако
мультифокальность, рецидив и
возникновение нечувствительности
к химиотерапии все еще формируют
серьезные препятствия.
   Лечение гепатоцеллюлярной
карциномы продолжает оставаться
дискуссионным и показывает более
худшие результаты.

  Primary tumours of the liver constitute about 1%
of the pediatrie malignancies. Hepatoblastoma and
hepatocellular carcinoma are the most prevalent.
   Benign tumours arc rare and concern mainly
haemangioma or haemangioendothelioma. The first sign is
usually swelling of the abdomen. An increased level of
alfafoetoprotein is common. For diagnosis echoscopy,
computer tomograpliy, MRI and angiography are the most
frequently empoyed technques.The treatment modalities,
operation, chemotherapy and irradiation and the
appropriate sequence are discussed. The results of
therapy depend on the stage. Therefore staging is
important step in the diagnostic process 

Литература:

  1. Clatworthy HWjr, Schiller M, Grosfeld
JL. Primary liver tumors in infancy and childhood. 41 cases
variously treated. Arch Surg 1974:109:143-7.
    2. Ni YH, Chang MH, Hsu HY, Hsu HC, Chen CC, Chen Wj, et
al. Hepatocellular carcinoma in childhood. Clinical
manifestations and prognosis.  Cancer 1991:68:1737-41.
    3. Wheatley JM, LaQuaglia MP. Management of hepatic epithelial malignancy in
childhood and adolescence [review]. Semin Surg Oncol
1993:9:532-40.
    4. Chen WJ, Lee JC, Hung WT. Primary malignant tumor of
liver in infants and children in Taiwan. J PediatrSurg
1988:23:457-61.
    5. Lack ЕЕ, Neave С, Vawter GF.
Hepatoblastoma. A clinical and pathological study of 54 cases. Am
J SurgPathol 1982:6:693-705.
    6. American Joint Committee on Cancer. Manual for staging
of cancer, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott 1987:87-92.
    7. Vos A, Plaschkes J. Pre-surgical staging for malignant
liver tumors in children. Med Pediatr Oncol 1994:23:233.
    8. Vos A. Ultrasonic liver dissection. In: Schweizer P,
editor. Hepatobiliary surgery in childhood. Stuttgart: Schattauer
Verlag, 1991:44.
    9. Schweinitz D von, Burger D, Weinel P, Mildenberger H.
Die Therapie maliggner Lebertumoren des Kindesaltes. Ein
Zwischenbericht der multizentrischen Studie HB^ der GPOH. Klin
Pediatr 1992:204:214-20.
    10. Lockwood L, Heney D, Giles GR, Lewis IJ, Bailey CC.
Cisplatin-resistant metastatic hepatoblastoma: complete response
to carboplatin, etoposide, and liver transplantation. Med Pediatr
Oncol 1993:21:517-20.
    1 1. Schweinitz D von, Hecker H, Harms D, Burger D, Bode
U, Weinel P, et al. Complete resection before development of drug
resistance is essential for survival from advanced
hepatoblastoma. A report from the German Cooperative Pediatric
Liver Tumor Study HB-89. J Ped Surg 1995 (in print).
    12. Habrand JL, Nehme D, Kalifa C, Gauthier F, Gruner M,
Sarrazin D, et al. Is there a place for radiation therapy in the
management of hepatoblastomas and hepatocellular carcinomas in
children? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992:23:525-31.
    13. Evans AE, Land VJ, Newton WA, Randolph JG, Sather HN,
Tefft M. Combination chemotherapy (vincristine, adriamycin,
cyclophosphamide and 5fluoracil) in the treatment of children
with malignant hepatoma. Cancer 1982:50:821-6.
    14. Milderberger H, Burger D, Weinel P. Das Hepatoblastom:
Eine katamnestische Untersuchung und Vorschlag eines
Therapiekonzeptes. Z Kinderchir 1989:44:78-82.
    15. Andrassy RJ, Brennan LP, Siegel MM, Weitzman JJ,
Siegel SE, Stanley P, et al. Preoperative chemotherapy for
hepatoblastoma in children: report of six cases. J Pediatr Surg
1980:15:517-22.
    16. Pritchard J, Plaschkes J, ShafFord EA, et al.
 SIOPEL 1. The first SIOP hepatoblastoma (HB) and hepatocellular
carcinoma (HCC) study.  Preliminary results. Med Pediatr Oncol
1992:20:389.
    17. Yokomori К, Hori T, Asoh S, Tuji A, Takemura T.
Complete disappearance of unresectable
hepatoblastoma by continious infusion therapy through hepatic
artery. J Pediatr Surg 1991:26:844-6.
    18. Pentecost MJ, Daniels JR, teitelbaum GP, Stanley P.
Hepatic chemoembolisation:, safety with portal vein thrombosis. J
Vase Interv Radiol 1993:4:347-51.
    19. Herrera Savall M, Perez Payarols J, Henales Villate V,
Sanchez de Toledo Codina J, Mas Bonet A, Muntaner Gimbernat LL.
Hepatoblastoma.   Presentacion de un caso diagnosticado
intrautero.   An Esp Pediatr 1993:39:265-7.
    20. Ding SF, Michail NE, Habib NA. Genetic changes in
hepatoblastoma. J hepatol 1994:20:672-5.
    21. Pontisso P, Barzon M, Basso G, Cecchetto G, Perilongo
G, Alberti A. Cytokeratins patterns in childhood primary liver
tumors. Int J Clin Lab Res 1993:23:225-7.
    22. Plaschkes J, Perilongo G, Shafford E, Brock P, Brown
J, Dicks-Mireaux C, et al. SIOP trial report.  Overall
preliminary results of SIOPEL-I for the treatment of
hepatoblastoma (HB) with preoperative chemotherapy, continious
infusion cisplatin and doxorubicin (PLADO). Med Pediatr Oncol
1994:23:170.
    23. Plaschkes J, Perilongo G, Shafford E, Brock P, Brown
J, Dicks-Mireaux C, et al. SIOP trial report.    Overall
preliminary results of SIOPEL-I for the treatment of
hepatoblastoma (HB) with preoperative chemotherapy, continious
infusion cisplatin and doxorubicin (PLADO). Med Pediatr Oncol
1994:23:287.
    Взято из Ned
Tijdschr Geneeskd 1995; 139(38): 1918- 22 с разрешения
главной редакции и авторов.