Наследственный ангионевротический отек обусловлен
Наследственный ангионевротический отек – генетическое заболевание, при котором наблюдается дефицит ингибитора С1-компонента комплемента. Симптомами являются рецидивирующие отеки кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, которые могут сопровождаться удушьем (при отеке гортани), рвотой и болями в животе (при поражении брюшной полости). Диагностика производится на основании осмотра, изучения наследственного анамнеза, определения С1-ингибитора, компонентов С4 и С2 в плазме крови, молекулярно-генетических исследований. Лечение осуществляется путем компенсирования абсолютного или функционального дефицита С1-ингибитора, применения блокаторов брадикинина и калликреина, использования свежезамороженной донорской плазмы.
Общие сведения
Наследственный ангионевротический отек (НАО) – вариант первичного иммунодефицита, обусловленный нарушением ингибирования системы комплемента, точнее, его основной фракции С1. Впервые это состояние было описано в 1888 году У. Осиером, который выявил рецидивирующие отеки у молодой женщины, а также установил, что подобное заболевание имелось как минимум у пяти поколений ее семьи. Примечательно, что собственно ангионевротический отек был открыт И. Квинке всего за 6 лет до обнаружения наследственной формы этой патологии – в 1882-м году. Наследственный ангионевротический отек имеет аутосомно-доминантный характер передачи и с одинаковой частотой поражает как мужчин, так и женщин. По некоторым данным, у женщин заболевание протекает тяжелее и возникает раньше, однако достоверных исследований по этому поводу не производилось. Встречаемость наследственного ангионевротического отека, по всей видимости, значительно варьирует у разных этнических групп, что дает весьма неоднородные цифры этого показателя – от 1:10 000 до 1:200 000.
Наследственный ангионевротический отек
Причины наследственного ангионевротического отека
Непосредственной причиной развития наследственного ангионевротического отека является первичный иммунодефицит, заключающийся в дефиците или функциональной неполноценности ингибитора эстеразы одного из компонентов комплемента – С1. В результате этого также нарушается ингибирование активации других компонентов этой системы – С4 и С2, что приводит к еще большему расстройству работы данного иммунного механизма. Врачам-генетикам удалось установить ген, отвечающий за 98% форм наследственного ангионевротического отека – им является C1NH, расположенный на 11-й хромосоме и кодирующий вышеуказанный ингибитор эстеразы С1. Различные мутации способны приводить к неодинаковым по своему течению формам заболевания, которые обладают достаточно сходными клиническими проявлениями, но различаются при проведении ряда диагностических тестов.
При одних типах мутации гена C1NH происходит полное прекращение синтеза белка-ингибитора С1, в результате чего он отсутствует в плазме крови, а остановка системы комплемента производится малоэффективными побочными путями. В других случаях наследственный ангионевротический отек возникает на фоне нормального содержания ингибитора в крови, при этом генетический дефект C1NH приводит к нарушению структуры активного центра данного фермента. В результате ингибитор С1 становится функционально неполноценным, что и служит причиной развития патологии. Существуют также редкие формы наследственного ангионевротического отека, при которых не наблюдается как изменений количества или активности ингибитора эстеразы С1, так и мутаций в гене C1NH – этиология и патогенез таких заболеваний на сегодняшний день неизвестны.
Остановка ингибирования активности компонентов комплемента (С1, С2, С4) приводит к запуску иммунной реакции, сходной по своему течению с аллергической, особенно крапивницей. Компоненты комплемента способны расширять кровеносные сосуды глубоких слоев дермы, повышать проницаемость их стенок, что провоцирует диффундирование компонентов плазмы крови в межклеточное пространство тканей кожи и слизистых оболочек и приводит к их отеку. Кроме того, немаловажную роль в патогенезе наследственного ангионевротического отека играют вазоактивные полипептиды – брадикинин и калликреин, которые еще больше увеличивают степень отека, а также способны вызывать спазм гладкомышечной мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта. Эти процессы обуславливают все разнообразие симптомов наследственного ангионевротического отека: отечность кожи (в области конечностей, лица, шеи) и слизистых оболочек (ротовой полости, гортани, глотки), боли в животе и диспепсические расстройства, провоцируемые сочетанием отеков и спазмов.
Классификация наследственного ангионевротического отека
Всего на сегодняшний день выявлено три основных типа наследственного ангионевротического отека. Их различия в плане клинического течения патологии очень незначительны, для определения формы заболевания используют специальные диагностические методики. Врачу-иммунологу крайне важно выяснить тип наследственного ангионевротического отека, так как от этого во многом зависит тактика лечения данной патологии:
- Наследственный ангионевротический отек 1-го типа (НАО-1) – является наиболее распространенной формой заболевания, регистрируется у 80-85% больных с такой патологией. Причиной НАО этого типа является отсутствие гена C1NH или нонсенс-мутация в нем, в результате чего ингибитор С1 не образуется в организме.
- Наследственный ангионевротический отек 2-го типа (НАО-2) – более редкая форма патологии, выявляется лишь у 15% больных. Обусловлен также генетическим дефектом в C1NH, однако при этом экспрессия белка-ингибитора С1 не останавливается, а сам фермент имеет измененную структуру своего активного центра. Это приводит к его неполноценности, и он становится неспособен правильно выполнять свои функции.
- Наследственный ангионевротический отек 3-го типа – относительно недавно обнаруженная форма заболевания с практически неизученными этиологией и патогенезом. Достоверно удалось выяснить, что при этом типе отека отсутствуют мутации гена C1NH, сохраняется нормальное количество ингибитора эстеразы компонента комплемента С1 и его функциональная активность. Больше никаких данных по поводу данной формы (или их совокупности) наследственного ангионевротического отека не имеется.
Симптомы наследственного ангионевротического отека
Как правило, при рождении и в детском возрасте (за исключением редких случаев) наследственный ангионевротический отек ничем себя не проявляет. Довольно часто первые признаки заболевания возникают в подростковом периоде, так как их провоцируют стрессы и гормональные перестройки, происходящие в организме в это время. Однако нередко наследственный ангионевротический отек появляется позже – в возрасте 20-30 лет или даже у пожилых лиц. Чаще всего развитию первого приступа предшествует какое-либо провоцирующее явление: мощный эмоциональный стресс, серьезное заболевание, хирургическое вмешательство, прием некоторых лекарственных средств. В дальнейшем «порог чувствительности» по отношению к провоцирующим факторам снижается, приступы возникают все чаще – наследственный ангионевротический отек приобретает рецидивирующий характер.
Основным проявлением заболевания у большинства больных является отек кожи и подкожной клетчатки на кистях, стопах, иногда лице и шее. В более тяжелых случаях отечные явления возникают на слизистых оболочках полости рта, гортани и глотки – при этом может развиваться удушье (асфиксия), являющееся наиболее частой причиной смерти от наследственного ангионевротического отека. В других случаях на первый план выступают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боли и рези в животе, иногда подобная клиническая картина приобретает черты «острого живота». В отдельных случаях наследственный ангионевротический отек характеризуется сочетанием отека кожи, слизистых оболочек и поражения желудочно-кишечного тракта.
Диагностика наследственного ангионевротического отека
Для выявления наследственного ангионевротического отека используют данные физикального осмотра больного, изучения его наследственного анамнеза, определения в крови количества ингибитора С1, а также компонентов комплемента С1, С2, С4, и молекулярно-генетических исследований. Осмотр в фазу обострения заболевания выявляет отек кожи или слизистых оболочек, пациенты могут жаловаться на боли в животе, рвоту, диарею. В крови при наличии наследственного ангионевротического отека 1-го типа ингибитор эстеразы С1 полностью отсутствует, значительно снижены концентрации индикаторных компонентов комплемента. При 2-м типе заболевания в плазме крове может определяться незначительное количество ингибитора С1, в редких случаях его уровень соответствует норме, но соединение имеет пониженную функциональную активность. При всех трех вариантах наследственного ангионевротического отека уровень С1, С2 и С4 не превышает 30-40% от нормы, поэтому этот показатель является ключевым в диагностике данного состояния.
Изучение наследственного анамнеза пациента зачастую обнаруживает наличие подобного заболевания как минимум у нескольких поколений его предков и у других родственников. Однако отсутствие признаков семейного характера патологии не является однозначным критерием, позволяющим исключить наследственный ангионевротический отек – примерно у четверти больных это состояние обусловлено спонтанными мутациями и выявляется впервые в семье. Молекулярно-генетическая диагностика осуществляется путем автоматического секвенирования гена C1NH с целью выявления мутаций. Дифференциальную диагностику следует производить с ангионевротическим отеком аллергического генеза и приобретенными формами дефицита ингибитора С1.
Лечение наследственного ангионевротического отека
Терапию наследственного ангионевротического отека разделяют на два типа – лечение для купирования острого приступа заболевания и профилактический прием препаратов для предупреждения их развития. В случае острого отека Квинке, обусловленного НАО, традиционные противоанафилактические меры (адреналин, стероиды) неэффективны, необходимо использовать нативный или рекомбинантный ингибитор С1, антагонисты брадикинина и калликреина, при их отсутствии показано переливание свежезамороженной плазмы. Начинать такое лечение нужно как можно раньше, в идеале – при самых первых приступах наследственного ангионевротического отека.
Долгосрочная профилактика заболевания производится в тех случаях, когда приступы возникают слишком часто (чаще раза в месяц), если в анамнезе имелись случаи отека гортани или удушья, либо госпитализация в реанимационное отделение. Профилактика включает в себя использование андрогенов, экзогенных (рекомбинантных или нативных) форм ингибитора эстеразы С1, антифибринолитических препаратов. При доброкачественном течении наследственного ангионевротического отека – редких приступах и их относительно быстром исчезновении – такое лечение может не назначаться. Однако накануне хирургических или стоматологических вмешательств, физических и умственных нагрузок рекомендуется краткосрочно принимать вышеуказанные средства для уменьшения риска развития приступа.
Прогноз и профилактика наследственного ангионевротического отека
В большинстве случаев прогноз наследственного ангионевротического отека относительно благоприятный в плане выживаемости – при разумном лечении и профилактике приступы возникают крайне редко и не угрожают жизни больного. При этом всегда сохраняется риск отека гортани, что может привести к асфиксии и летальному исходу. Таким больным следует не только избегать значительных физических и эмоциональных нагрузок, но и желательно иметь при себе карточку или медальон с указанием диагноза. Огромное количество смертей от наследственного ангионевротического отека было обусловлено неверными действиями медиков, не знающих диагноза и поэтому использующих традиционные при аллергическом отеке Квинке препараты, которые неэффективны при НАО.
Источник
Что такое наследственный ангионевротический отек?
Наследственный ангионевротический отек (НАО) — это редкое наследственное заболевание, характеризующееся повторяющимися эпизодами скопления жидкости вне кровеносных сосудов, блокирующим нормальный кровоток или лимфатическую жидкость, вызывая быстрый отек тканей в руках, ногах, конечностях, лице, кишечнике, или дыхательных путей. Обычно этот отек не сопровождается зудом, как это может быть при аллергической реакции. Отек желудочно-кишечного тракта приводит к судорогам. Отек дыхательных путей может привести к обструкции, потенциально очень серьезное осложнение.
Эти симптомы развиваются в результате дефицита или неправильного функционирования определенных белков, которые помогают поддерживать нормальный поток жидкости через очень маленькие кровеносные сосуды (капилляры). В некоторых случаях жидкость может накапливаться в других внутренних органах. Тяжесть заболевания сильно варьирует среди пострадавших людей.
Наиболее распространенной формой НАО является наследственный ангионевротический отек I типа, который является результатом ненормально низкого уровня некоторых сложных белков в крови (ингибиторов С1-эстеразы), известных как комплементы. Они помогают регулировать различные функции организма (например, поступление биологических жидкостей внутрь и из клеток). Наследственный ангионевротический отек II типа, более редкая форма расстройства, возникает в результате продукции ненормальных белков комплемента.
Признаки и симптомы
Характерным симптомом наследственного ангионевротического отека являются повторяющиеся эпизоды отека пораженных участков вследствие накопления избыточной жидкости в организме. Наиболее часто поражаемые участки тела включают руки, ноги, веки, губы и/или половые органы. Отек может также возникать в слизистых оболочках, которые выстилают дыхательные и пищеварительные тракты, что чаще встречается у людей с НАО, чем у тех, кто имеет другие формы ангионевротического отека (т.е. приобретенный или травматический). Люди с этим расстройством обычно имеют твердые и болезненные отеки, а не красные и зудящие. Кожная уртикарная сыпь (крапивница) редко присутствует.
Симптомы наследственного ангионевротического отека могут повторяться и могут стать более серьезными. Травма, сильная боль, хирургическое вмешательство, стоматологические процедуры, вирусные заболевания и/или стресс могут вызвать или усугубить повторяющиеся симптомы НАО.
Симптомы, связанные с отеком пищеварительной системы (желудочно-кишечного тракта), включают тошноту, рвоту, острую боль в животе и/или другие признаки обструкции. Отек горла (глотки) или голосовой коробки (гортани) может привести к боли, затруднению глотания (дисфагия), затруднению речи (дисфонии), шумному дыханию (стридору) и потенциально опасной для жизни асфиксии.
Причины
Наследственный ангионевротический отек наследуется как аутосомно-доминантный признак. Генетические заболевания определяются двумя генами, один из которых передается от отца, а другой — от матери.
Доминантные генетические нарушения возникают, когда для появления заболевания необходима только одна копия ненормального гена. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или может быть результатом спонтанной новой мутации (изменения гена) у пострадавшего человека. Риск передачи ненормального гена от пострадавшего родителя к потомству составляет 50% при каждой беременности, независимо от пола ребенка.
Симптомы наследственного ангионевротического отека I типа развиваются из-за дефицита белка, известного как ингибитор С1-эстеразы (C1-INH), который является частью системы комплемента. Наследственный ангионевротический отек II типа является более редкой формой расстройства и может возникать из-за ненормальных белков С1-эстеразы, которые не функционируют должным образом.
Ген, вызывающий наследственный ангионевротический отек, расположен на длинном плече хромосомы 11 (11q12-q13.1). Хромосомы, которые присутствуют в ядре клеток человека, несут генетическую информацию каждого человека. Пары человеческих хромосом пронумерованы от 1 до 22, и дополнительная 23-я пара половых хромосом, которые включают одну Х и одну Y-хромосому у мужчин и две Х-хромосомы у женщин. Каждая хромосома имеет короткое плечо, обозначенное «p», и длинное плечо, обозначенное «q». Хромосомы далее подразделяются на множество полос, которые пронумерованы. Например, «хромосома 11q12-q13.1» относится к полосам 12-13.1 на длинном плече хромосомы 11. Пронумерованные полосы указывают местоположение тысяч генов, присутствующих в каждой хромосоме.
Затронутые группы населения
Наследственный ангионевротический отек — это редкое заболевание, которое поражает мужчин и женщин в равных количествах. Симптомы обычно начинаются в раннем детстве. Приблизительно один из 50 000—150 000 человек страдает этим заболеванием во всем мире.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы наследственного ангионевротического отека. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:
- Острый ненаследственный ангионевротический отек поражает кожу и слизистые оболочки. Обычно он проходит самостоятельно через 1—2 дня. Ответственным за его возникновение может быть любое количество аллергенов, включая лекарства, укусы насекомых и определенные продукты питания (например, яйца, моллюски, орехи и фрукты). У некоторых людей могут быть очень тяжелые аллергические реакции (анафилаксия), которые могут привести к респираторному ангионевротическому отеку. Приобретенный ангионевротический отек также может возникать из-за иммунных нарушений (например, В-клеточного лимфопролиферативного заболевания), хронического лимфоцитарного лейкоза, множественной миеломы, системной красной волчанки (СКВ), хронического синусита, зубной инфекции или некоторых заболеваний крови (основных криоглобулинемий). Другие приобретенные отеки могут возникать из-за хирургического вмешательства (т.е. мастэктомии), злокачественных новообразований и/или аутоиммунных заболеваний. Приобретенный ангионевротический отек может возникнуть в любом возрасте.
- Эластолизис — это редкое врожденное или приобретенное заболевание соединительной ткани, для которого характерна дряблость кожи. Пораженные участки кожи могут быть утолщенными и темными. Это расстройство обычно диагностируется при рождении или в раннем детстве. Начальным симптомом обычно является припухлость на лице, и его можно спутать с наследственным ангионевротическим отеком. Эластолизис прогрессирует, вызывая изменения кожи и повреждение кровеносных сосудов.
Диагностика
Диагноз НАО ставится путем тщательной клинической оценки, подробного анамнеза пациента и анализов крови, которые выявляют снижение уровня белков комплемента. В случаях высокого клинического подозрения и рецидивирующего эпизодического ангионевротического отека неопределенной этиологии показано генетическое тестирование.
Стандартные методы лечения
Лечение НАО включает:
- Лекарственные препараты, такие как экаллантид или очищенный ингибитор C1.
- Свежезамороженная плазма.
- Препараты для предотвращения приступов в будущем.
Иногда отёк можно уменьшить с помощью некоторых лекарств, например, экаллантида или очищенного ингибитора С1 (который производят из крови человека). Однако эти препараты не всегда доступны. В таких случаях могут назначить свежезамороженную плазму или, в Европейском Союзе, транексамовую кислоту. Антигистаминные препараты и кортикостероиды неэффективны.
Обезболивающие, препараты для снятия тошноты (противорвотные препараты) и жидкости могут помочь облегчить симптомы.
— Экстренное лечение.
Иногда при внезапном отеке дыхательных путей и затруднении дыхания врачи должны восстановить проходимость дыхательных путей. Для этого они могут ввести адреналин подкожно или внутримышечно (для уменьшения отечности). Однако адреналин может не привести к быстрому или длительному снижению отека. После этого врачи могут ввести дыхательную трубку в трахею через рот или нос человека (интубация).
Иногда врачам приходится сделать небольшой надрез на коже над дыхательным горлом (трахеей), чтобы вставить дыхательную трубку.
— Препараты для предотвращения приступов.
Станозолол и даназол (синтетические мужские гормоны) могут помочь предотвратить последующие приступы. Эти препараты можно принимать за несколько дней до и после стоматологической или хирургической процедуры, которая может спровоцировать приступ. Или же их могут назначить для предотвращения приступов в долгосрочной перспективе.
Эти препараты при приеме внутрь могут стимулировать выработку большего количества ингибитора C1 организмом.
Поскольку эти препараты могут иметь побочные эффекты маскулинизации, при приеме женщинами в течение долгого периода времени их дозу уменьшают как можно скорее и как можно больше.
Ингибитор С1, при наличии, может назначаться за 1 час до стоматологических или хирургических процедур вместо станозолола или даназола.
Прогноз
Несмотря на свою редкость, НАО является болезнью с потенциально катастрофическими последствиями. Отек гортани может привести к асфиксии. Абдоминальные приступы могут привести к ненужному хирургическому вмешательству и задержке постановки диагноза, а также к наркотической зависимости из-за пристрастия к сильным обезболивающим. Кожные приступы являются как обезображивающими, так и выводящими из строя, что приводит к снижению качества жизни.
У пациентов с наследственным ангионевротическим отеком с ранним началом приступов прогноз хуже, чем у пациентов с поздним началом приступов.
До разработки эффективной терапии смертность составляла 20-30%. При соответствующем применении профилактической терапии прогноз для пациентов с НАО теперь превосходный. Разумное использование андрогенов снижает как краткосрочные, так и долгосрочные негативные последствия. Появление концентрата C1-ингибитора также значительно улучшило уход за пациентами.
Источник