Лекарства от отеков при раке

Отеки — частое осложнение распространенного рака, кроме того у любого онкологического больного могут быть и другие причины для развития отечного синдрома, существенно усугубляющие состояние и усиливающие отечность тканей. Особенность отеков при раке в их устойчивости к лечению и нередкое тяжелое течение с выраженным болевым синдромом.

Виды отёков при раке

Отеки при раке, а точнее отечный синдром, обусловленный выходом жидкости из сосудистого русла и длительной задержкой в тканях, может быть симметричным или генерализованным и локальным, с преимущественным поражением отдельной анатомической части.

К генерализованному варианту относится скопление жидкости во внутренних полостях организма — асцит или плеврит, а также перикардит — жидкость в сердечной сорочке.

Такое тяжелое и характерное для терминальных сердечных заболеваний состояние общей отечности организма, как анасарка, при раке встречается нечасто, тем не менее при раковой кахексии жировая клетчатка больного раком способна незаметно впитать до 5 литров «лишней» жидкости, формируя скрытый отечный синдром. У человека без истощения можно заметить избыточное скопление уже 2 литров межтканевой жидкости, при распространенном раке и сниженной активности заметить увеличение объема весьма непросто.

Локальные отеки при злокачественных процессах практически всегда не воспалительного характера, а обусловлены блокировкой оттока межтканевой жидкости по лимфатическим сосудам.

Причины отёков при раке

Отечность формируется при разбалансировке процесса выхода питающей клетки плазмы из кровеносного русла в ткани, откуда она почти полностью, но уже в «отработанном виде», должна всасываться венозными капиллярами. В норме только десятая часть жидкости задерживается в межклеточном пространстве и впоследствии уходит в лимфатическое русло.

При большинстве злокачественных процессов баланс нарушает недостаточное функционирование лимфатического коллектора, когда сосуды и лимфоузлы забиваются клетками рака, а опухолевые конгломераты лимфатических узлов перестают «качать» лимфу. Подобный механизм формирования отечности вплоть до слоновости возникает при неоперабельном раке шейки матки с метастазами в паховые и тазовые лимфоузлы. Аналогичное происходит при оперированном раке молочной железы с лимфедемой — лимфостазом, когда полностью удаляются подмышечные лимфоузлы, и при неоперабельном раке груди с метастатическими регионарными лимфоузлами, не только не функционирующими, но и дополнительно сдавливающими крупные сосуды.

Часто лимфатическую недостаточность усугубляет сдавление вены конгломератом опухолевых лимфоузлов и её тромбоз — сопряженное с распространенным злокачественным процессом нарушение свертывающей системы крови. Резко выраженный отек головы и шеи развивается при синдроме верхней полой вены, когда нарушает венозный отток быстро растущая в средостении злокачественная опухоль. Аналогичный механизм включается при поражении печени метастазами рака и увеличении органа до гигантского размера — во всю брюшную полость.

Нечасто встречающаяся паранеопластическая нефропатия, сопровождающая развитие злокачественного процесса с высокой потребностью в белке L-аспарагине, напрямую повреждает почечные клубочки, что ведет к потерям белков и развитию генерализованных отеков.

Механизм отёка при раковом истощении

При кахексии у онкологических пациентов механизм формирования «голодных» отеков обусловлен снижением концентрации циркулирующих в крови белков. Гипопротеинемия приводит к массированному выходу плазмы в межклеточное пространство, что автоматически сопровождается снижением артериального давления и, в свою очередь, включением компенсаторного механизма его повышения. Повышение сосудистого давления опять ведет к выведению жидкой части крови в интерстициальное пространство и ещё большей отечности тканей. Подобным образом формируются отеки при заболеваниях почек, осложненных почечной недостаточностью, циррозе печени с исходом в печеночную недостаточность.

В терминальной стадии рака недостаточность питания пациента сопряжена с падением функциональных возможностей печеночных клеток, не синтезирующих достаточного количества белков, и дополняется высочайшей потребностью раковых клеток в энергии за счёт «обкрадывания» всех остальных тканей организма. То есть формируется порочный круг, когда при недостаточном печеночном синтезе и низком поступлении извне белок усилено сжигается клетками рака.

Избыток жидкости в тканях при недостатке объема циркулирующей плазмы вынуждает организм к выбросу гормонов и биологически активных веществ, поддерживающих артериальное давление, что ещё больше подрывает сердечно-сосудистую и дыхательную систему, ухудшая состояние больного раком.

Скрытые отеки и анасарка при раковой кахексии требуют активных лечебных мероприятий, только капельницами с белковыми растворами удалить их невозможно. Необходимы активные и незамедлительные действия по купированию патологических реакций, которые специалисты Клиники выполняют по индивидуально разработанной и патогенетически ориентированной лечебной программе.

Диагностика и клинические симптомы

При раке диагностика отека несложна — это утолщение и изменение кожи, которая становится теплее или холоднее, при надавливании надолго остается ямочка.

При прогрессирующем ухудшении самочувствия и тяжести состояния у истощенного пациента отмечается быстрая и необъяснимая диетическим режимом прибавка в весе нескольких килограмм. Ткани утолщаются, по консистенции напоминая мягкое тесто.

Наиболее просто выявляется несимметричный лимфатический отек, типичный признак — отечность тыла стопы или кисти по типу подушки, когда невозможно собрать кожу в складочку. Сила тяжести приводит к застою жидкости сначала в нижних отделах, постепенно захватывая всю конечность снизу-вверх. При прогрессировании лимфатического отека конечность приобретает синюшный цвет с мраморными разводами, мягкие ткани значительно уплотняются и раздуваются, все это сопровождается нарастанием болевого синдрома и ограничением движений.

Отек конечности вследствие блокады оттока метастазами в паховой или подмышечно-надключичной лимфатической группе, нарастает очень быстро без тенденции к регрессии даже при максимально щадящем режиме и постоянном возвышенном положении. Конечность приобретает гигантский объем с мраморно-синюшной растрескивающейся кожей. Малейшее движение приводит к сильнейшей боли, купировать которую крайне сложно. Пациенты жалуются, что конечность распирает изнутри, и опасаются, что «может лопнуть». Сдавление сосудов отечными мышцами приводит к вторичному тромбозу вен, что усугубляет страдания пациента и чревато миграцией тромботических масс в легочные сосуды с угрозой смерти.

При синдроме верхней полой вены отек тканей буквально сдавливает верхние дыхательные пути и сосуды шеи. Язык и губы увеличиваются в размере, нередки точечные кровоизлияния в конъюнктиве глаза и ухудшение зрения. Беспокоит постоянная головная боль, при повороте головы возможен глубокий обморок. Состояние быстро ухудшается, присоединяется тяжелая легочно-сердечная недостаточность, возможна смерть из-за разрыва мозгового сосуда.

При раке любой отек прогрессивно ухудшает состояние за счёт декомпенсации сердечно-сосудистой и дыхательной системы, из-за застоя в легких и неадекватности газообмена в тканях развивается полиорганная недостаточность.

С отечным синдромом любой выраженности у онкологического пациента невозможно справиться только мочегонными препаратами, лечение отеков при раке требует комплексных мероприятий, в том числе с использованием специального оборудования и реанимационных техник, и обязательно мультицисциплинарной команды специалистов: онколога, кардиолога, реаниматолога, нутрициолога, нефролога. У врачей клиники большой опыт паллиативной помощи, в том числе успешной борьбы с тяжелыми отеками.

Список литературы:

1. Суворова Г.Ю., Мартынов А.И. /Отёчный синдром: клиническая картина, дифференциальная диагностика, лечение // М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009.
2. Либис, Р.А., Лискова Ю.В./ Дифференциальная диагностика отечного синдрома: учебное пособие // Оренбург: Изд-во ОрГМА, 2011.
3. López-Novoa J.M., Rodríguez-Peña A.B., Ortiz A. et al./Etiopathology of chronic tubular, glomerular and renovascular nephropathies: clinical implications // J. Transl. Med.; 2011, Vol. 9.
4. Moore K.P., Wong F., Gines P. et al. /The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club // Hepatology; 2003, Vol. 38. № 1.

Противоопухолевые препараты пугают онкологических пациентов непредсказуемостью позитивного и частого негативного действия. Большинство пациентов предпочло бы остановиться на хирургическом лечении или облучении, но эти строго локальные методы не всегда технически возможны. На все опухолевые очаги системно удается воздействовать только лекарственными препаратами, поскольку они проникают всюду, где есть кровь вне зависимости от способа введения.

Что такое противоопухолевые препараты и как они работают?

Все убивающие злокачественные клетки препараты можно называть противоопухолевыми, не смотря на существенную разнородность лекарственных молекул и механизм повреждающего действия. Большинство противоопухолевых препаратов влияет на деление клеток, нарушая структуру их ДНК или веретена, помогающего развести хромосомы в образующиеся дочерние клетки. Вероятно, цитостатики повреждают не только геном, лучше всего изучено их действие образование сшивок между частями одной нити ДНК и двумя параллельными нитями, заплетенными в спираль. У клетки есть способы для восстановления малого повреждения генетического аппарата, но при существенном нарушении она вынуждена уйти в сторону апоптоза — смерти.

Клеточные популяции в опухолевом узле очень разнородны: какие-то клетки только собираются делиться, другие уже вошли в процесс и активно синтезируют две копии структур для дочерней клеточки, некоторые находятся в покое, а часть после завершения жизненной программы устремилась к гибели. Считается, что находящиеся в состоянии покоя клеточные популяции устойчивы к агрессии противоопухолевых лекарств, зато делящиеся и планирующие войти в эту фазу — самые чувствительные к химиопрепаратам. Делящиеся клетки составляют фракцию опухолевого роста, чем она крупнее, тем агрессивнее рак и одновременно более чувствителен к противоопухолевому воздействию.

Классификация и виды противоопухолевых средств

Противоопухолевые лекарства представлены химиотерапевтическими препаратами, то есть цитостатиками, эндокринными или гормональными средствами, таргетными препаратами. Все они различаются механизмом инициации клеточной смерти.

Цитостатики используются с 1946 года и представлены несколькими группами лекарственных средств:

• алкилирущие получили свое название от химической реакции, реализующей ведущий механизм повреждения — алкилирование, то есть замену атома водорода нуклеиновых кислот нитей ДНК на алкильную группу лекарства с образованием связок и деформацией структуры;
• антиметаболиты прекращают жизнедеятельность клетки, вмешиваясь в её метаболизм и подменяя собой структурные компоненты нуклеиновых оснований ДНК и РНК или блокируя участвующие в синтезе этих оснований ферменты;
• противоопухолевые антибиотики тоже формируют ДНК-сшивки, а традиционное для антибактериальных препаратов противовоспалительное и противомикробное действие у них практически равно нулю;
• препараты растительного происхождения очень разнородны, преимущественный механизм действия — нарушение клеточного деления, общее у них одно — их выделили из растительного сырья, а позже стали синтезировать химическим способом, удешевляя и облегчая процесс производства;
• различные препараты невозможно было отнести к четырём основным группам ни по одному объединяющему критерию.

Алкилирующие средства

Это самые первые противораковые лекарства, начавшие историю химиотерапии. Ярчайшие представители группы — циклофосфамид, нитрозометилмочевина и производные платины.

Алкилирование противоопухолевыми агентами ДНК приводит к разрывам её цепи и сшиванию с закрученной в параллельную спираль второй нитью, образуемые сшивки не хаотичны — в определенном месте и с конкретным нуклеотидом. В конечном итоге предотвращается репликация, то есть сборка второго комплекта структур для разделения клетки. Принципиально алкилирование возможно в любую фазу клеточного цикла, но особенно активно осуществляется во время синтеза.

Препараты этой группы обладают широким противоопухолевым спектром, используются в терапии рака, в том числе сарком и онкогематологических процессов.

Циклофосфамид, более привычное торговое наименование циклофосфан, применяется более 60 лет в качестве компонента полихимиотерапии, в одиночку используется при злокачественных заболеваниях крови и лимфатической ткани. Вводится разными способами: в таблетках, внутривенно и внутримышечно. Для местного применения бесполезен, потому что активируется исключительно в ткани печени, куда попадает с кровью.

Редкая особенность препарата ифосфамида — наличие антидота уромитексана, защищающего слизистую мочевого пузыря от повреждений.

Первое производное платины — цисплатин было синтезировано в середине XIX века, а в клинику пришло в последней четверти прошлого века. Препарат легко проникает в клетки, потому что его молекула не заряжена ни положительно, ни отрицательно, чем и обусловлена его высокая агрессивность в отношении множества злокачественных процессов. Сегодня применяются уже три поколения платиновых производных, при неизменно высокой активности существенно различаются побочные эффекты.

Препараты нитрозометилмочевины преимущественно используются при злокачественных новообразованиях ЦНС и в онкогематологии.

Противоопухолевые препараты растительного происхождения

Вещества растительного происхождения представлены несколькими группами:

• винкаалкалоиды выделены из растения барвинок, у всех четырёх лекарственных средств идентичный механизм противоопухолевого действия — нарушение белка тубулина и вследствие этого остановка клеточного митоза;
• таксаны немногочисленны, первоначально был выделен из коры тихоокеанского тисового кустарника паклитаксел, а через 15 лет уже из игл европейского тиса добыли доцетаксел, сегодня таксаны наполовину синтетические, кроме высокой эффективности они стали первенцами среди слишком дорогих химиопрепаратов;
• камптотецины добывают из южно-китайского ниссового кустарника, препарат нарушает фермент топоизомеразу, не позволяя раскрутиться суперспирали ДНК, сегодняшние полусинтетические аналоги камптотецина топотекан используются при опухолях ЦНС, иринотекан незаменим в схемах химиотерапии карцином толстой кишки, легкого и яичников;
• эпиподофиллотоксины — полусинтетические аналоги смолы из корней американской мадрагоры и самый яркий представитель подгруппы — этопозид оказался эффективнее природного аналога.

Противораковые препараты нового поколения

Противоопухолевое действие цитостатиков обнаруживали почти случайно, таргетные препараты синтезируют на основе научных исследований. Таргетные препараты работают «точечно», блокируя важный внутриклеточный элемент, понуждая к клеточной гибели. Эту группу также называют ингибиторами за подавление ими клеточных процессов. Особенность лекарственных средств в невозможности полного уничтожения опухоли, как правило, они приостанавливают размножение популяции, поэтому используются вместе с цитостатиками.

Иммуноонкологические средства способствуют восстановлению естественной иммунной защиты организма, подавленной злокачественной опухолью. Средства отличаются от стандартных иммунных препаратов, аналогом которых были вырабатываемые организмом цитокины — интерферон и интерлейкин. Лекарства, как и таргетные, создаются целенаправленно на основе фундаментальных достижений науки. Иммунотерапия сдвинула с мертвой точки лечение меланомы, устойчивой к цитостатикам, мало чувствительный рак легкого и желудка, почечноклеточную карциному и рак печени.

Препараты на гормональной основе

Эндокринная терапия призвана снизить выработку половых гормонов или не допустить их внутрь опухолевой клетки, дабы исключить стимуляцию роста чувствительного к уровню гормонов злокачественного процесса.

Классификация эндокринных препаратов по механизму действия:

• центральные, подавляющие выработку гормонов гипофиза, регулирующих синтез эндокринных веществ половыми клетками, и главные представители группы — агонисты ЛГРГ;
• периферические — снижают функцию половых желез или нарушают в жировой ткани работу фермента ароматазы, отвечающего за трансформацию тестостерона в эстроген — группа ингибиторов ароматазы;
• клеточные — связывающиеся на мембране с рецептором и не пропускающие гормоны внутрь клетки и по своей сути антигормоны, как антиэстроген тамоксифен.

Применяются гормональные противоопухолевые лекарства при карциномах молочной и предстательной железы, а также некоторых вариантах рака тела матки, несущие на своей клеточной поверхности специальные рецепторы гормонов. Как правило, лечение рассчитано на несколько лет, поскольку реализация противоопухолевого эффекта очень медленная.

Побочные явления

Точка приложения противоопухолевых препаратов — клетка, причём не только опухолевая, но и нормальная, поэтому при противоопухолевой терапии закономерны осложнения. Спектр побочных эффектов каждого препарата изучен, но токсические проявления у отдельного пациента строго индивидуальны и непредсказуемы по интенсивности.

Даже препараты одной подгруппы при общем механизме действия имеют разные точки приложения, к примеру, очень небольшие отличия в строении алкалоидов барвинка винкристин и винбластин обернулись существенными различиями в спектре активности и токсичности, их применяют при разных болезнях. Скопированный с натурального растительного винбластина синтетический аналог виндезин, по биологическому действию и осложнениям больше походит на винкристин. Структурно схожий с природными винкаалкалоидами и полностью синтетический винорелбин по спектру действия и токсичности совсем не походит на натуральные аналоги.

Противоопухолевые лекарства не гарантируют 100% результата, раковые клетки уникальны в способности самовосстановления и скорости воспроизводства популяции.

Искусство химиотерапии — это не только умелый подбор оптимальной комбинации, обещающей максимально возможный результат, но и минимизация программных осложнений лекарственного лечения. В нашей Клинике не только помогают каждому пациенту легче перенести химиотерапию, но заблаговременно по индивидуальной программе, учитывающей все особенности организма, готовят к курсу лечения.

Список литературы:

1. Барышников А.Ю., Личиницер М.Р., Степанова Е.В./ Новые противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител// Сб.VI Ежегод. Росс. Онколог. Конференции; М.:, 2002
2. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А. и др./ Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей// СПб.: Сотис; 1999.
3. Корман Д.Б./Эндокринная терапия злокачественных опухолей//М.: Практическая медицина; 2010.
4. Корман Д.Б. / Основы противоопухолевой химиотерапии// М.: Практическая медицина; 2006.